Cancer Res | 张志凌团队揭示肾癌免疫治疗耐药新机制

免疫检查点抑制剂，尤其是靶向 PD-1/PD-L1 通路的治疗，已成为晚期肾细胞癌的重要一线治疗策略【1-4】。然而，仍有相当比例患者对免疫治疗反应不佳或在治疗过程中发生耐药，严重限制了其临床获益【5-7】。因此，阐明肾癌免疫逃逸及免疫治疗耐药的关键机制，对于改善患者预后具有重要意义。

近年来，肿瘤微环境在调控抗肿瘤免疫和治疗抵抗中的作用受到广泛关注【8】。其中，中性粒细胞及其中性粒细胞胞外诱捕网（ neutrophil extracellular traps, NETs ）被认为是肿瘤免疫抑制微环境的重要组成部分【9】。 NETs 是由 DNA 、组蛋白及颗粒蛋白组成的网状结构，最初被认为主要参与抗感染免疫反应【9-11】。越来越多研究显示， NETs 还可促进肿瘤转移、血管生成以及免疫逃逸，并可能影响免疫治疗疗效【12-14】。然而，在肾细胞癌中， NETs 如何被诱导形成，以及其是否参与免疫治疗耐药，目前仍缺乏系统研究。

近日，中山大学肿瘤防治中心张志凌团队在Cancer Research发表题为CRISPR Screening Reveals SAA1-Driven Neutrophil Extracellular Traps Promote CD8⁺ T Cell Dysfunction in Renal Cell Carcinoma的研究论文。该研究通过构建基于抗PD-1耐药肾癌细胞上调基因的定制化CRISPR激活筛选文库，鉴定出急性期蛋白SAA1是驱动肾癌免疫治疗耐药的关键因子。机制上，肿瘤来源的 SAA1 可结合中性粒细胞表面的 TLR2 ，激活 NF- κB 信号通路，诱导 NETs 形成；这些 NETs 一方面作为物理屏障阻碍 CD8⁺ T 细胞与肿瘤细胞直接接触，另一方面促进 CD8⁺ T 细胞耗竭和代谢功能障碍，从而导致肿瘤免疫逃逸及抗 PD-1 治疗抵抗。靶向 SAA1–NETs 轴可恢复抗肿瘤免疫并增强免疫治疗疗效，为克服肾癌免疫治疗耐药提供了新的潜在策略。

研究人员首先构建抗 PD-1 耐药肾癌模型，并通过转录组分析结合定制化 CRISPR 激活筛选，鉴定出急性期蛋白 SAA1 是驱动免疫治疗耐药的关键分子。临床样本分析显示， SAA1 在免疫治疗非响应患者中显著上调，并与不良预后密切相关；其在肿瘤组织中高表达且可分泌入血，水平与肿瘤负荷呈正相关。进一步研究发现， SAA1 高表达与中性粒细胞浸润及 NETs 形成显著相关。机制上， SAA1 可直接结合中性粒细胞表面的 TLR2 ，激活 NF-κB 信号通路，从而诱导 NETs 形成，重塑免疫抑制性肿瘤微环境。功能上， SAA1 诱导的 NETs 不仅作为 “ 物理屏障 ” 阻碍 CD8⁺ T 细胞接触肿瘤细胞，还可促进其功能耗竭和代谢障碍，显著削弱抗肿瘤免疫反应。降解 NETs 或敲低 SAA1 可恢复 CD8⁺ T 细胞杀伤能力。在免疫治疗耐药小鼠模型中，靶向 SAA1 或 NETs （如 DNase I 或 SAA1 抑制剂）均可显著增强抗 PD-1 治疗效果，且该作用依赖于 CD8⁺ T 细胞。综上，该研究揭示了 SAA1–TLR2/NF- κB –NETs–CD8⁺ T 细胞功能障碍这一关键通路，为克服肾癌免疫治疗耐药提供了新的潜在靶点。

中山大学肿瘤防治中心泌尿外科罗鑫博士为论文第一作者。中山大学肿瘤防治中心泌尿外科张志凌 教授 为最后通讯作者。

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4543

张志凌团队长期致力于泌尿系肿瘤的基础与临床转化研究，聚焦肾癌等肿瘤的发生机制、免疫微环境及综合治疗策略。近年来在 European Urology 、 Cancer Research 、 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 等期刊发表系列成果，在肿瘤免疫、多组学分析、 CRISPR 筛选及动物模型研究等方面积累了丰富经验。课题组研究平台完善，现诚邀对肿瘤免疫、免疫治疗耐药机制及相关方向感兴趣的博士后、研究助理和研究生加入，欢迎具有相关背景的青年学者联系交流。

制版人：十一

参考文献

1. Rini, B.I., et al., Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med, 2019. 380(12): p. 1116–1127.

2. Powles, T., et al., Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised , open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol, 2020. 21(12): p. 1563–1573.

3. Motzer, R.J., et al., Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med, 2019. 380(12): p. 1103–1115.

4. Choueiri, T.K., et al., Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma.Ann Oncol, 2020. 31(8): p. 1030–1039.

5. Motzer, R.J., et al., Avelumab plus axitinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 JAVELIN Renal 101 trial.Nat Med, 2020. 26(11): p. 1733–1741.

6. Motzer, R.J., et al., Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med, 2018. 378(14): p. 1277–1290.

7. Motzer, R., et al., Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma.N Engl J Med, 2021. 384(14): p. 1289–1300.

8. Grant, G. and C.M. Ferrer, The role of the immune tumor microenvironment in shaping metastatic dissemination, dormancy, and outgrowth.Trends Cell Biol, 2025.

9. Shinde-Jadhav, S., et al., Role of neutrophil extracellular traps in radiation resistance of invasive bladder cancer.Nat Commun, 2021. 12(1): p. 2776.

10. Masuda, S., et al., Formation and Disordered Degradation of Neutrophil Extracellular Traps in Necrotizing Lesions of Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis.Am JPathol, 2019. 189(4): p. 839–846.

11. Papayannopoulos , V., Neutrophil extracellular traps in immunity and disease.Nat Rev Immunol,2018. 18(2): p. 134–147.

12. Yang, D. and J. Liu, Neutrophil Extracellular Traps: A New Player in Cancer Metastasis and Therapeutic Target.J Exp Clin Cancer Res, 2021. 40(1): p. 233.

13. Zhang, J., C. Miao, and H. Zhang, Targeting neutrophil extracellular traps in cancer progression and metastasis.Theranostics, 2025. 15(12): p. 5846–5869.

14. Demkow , U., Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Cancer Invasion, Evasion and Metastasis.Cancers(Basel), 2021. 13(17).

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