一种旨在“功能性治愈”的艾滋新型基因疗法在实验猴身上取得成功

近日，《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上发布了一篇名为《一种旨在“功能性治愈”艾滋病的新型基因疗法在部分猴子身上取得成功》的文章。

对于大家来说，每天按时服药已经成了生活的一部分。虽然现在的抗病毒药物能很好地控制病情，但“彻底治愈”或者“功能性治愈”（即体内仍有少量病毒，但不吃药也能将其长期压制在安全水平内）一直是科学界和病友们共同的终极目标。

这项研究带来了一个令人振奋的新进展：一种新型基因疗法在部分感染了类艾滋病毒（SHIV，艾滋病毒的猿类近亲）的猴子身上实现了“功能性治愈”。科学家通过单次低剂量的肌肉注射，将特定基因“快递”到细胞内，让猴子自身产生能阻断CCR5受体的抗体，成功将部分猴子体内的病毒压制了一年多。

虽然这项技术目前还处于动物实验阶段，也面临着免疫系统排斥（产生抗药抗体）和潜在安全性等挑战，大概率还需要与其他疗法（如广谱中和抗体）结合使用。但客观来说，它为艾滋病治愈研究提供了一个极具潜力的方向，也为未来大家有望摆脱终身服用抗逆转录病毒药物（ART）带来了一线曙光。

CCR5受体

要理解这项新疗法，我们得先认识一个叫 CCR5 的受体。你可以把它想象成细胞表面的一扇门，或者说，是HIV病毒进入人体细胞的“舞伴”。

科学家早就发现，世界上有极少数人天生存在CCR5基因突变，导致他们细胞上的这扇门是“坏”的。没有了舞伴，HIV就跳不成这支探戈，所以这些人天生对HIV免疫。之前备受瞩目的“柏林病人”、“伦敦病人”等少数几个被彻底治愈的幸运儿，就是因为同时患有血液病，接受了带有这种基因突变的骨髓移植。

但骨髓移植风险极高，不可能普及。所以，这篇新研究的带头人、俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的免疫学家 Jonah Sacha 团队换了个思路：既然不能换骨髓，能不能直接让人体自己产生一种抗体，把这扇门（CCR5）给堵死呢？

一针见效？

研究团队使用了一种叫做 腺相关病毒（AAV） 的工具。你可以把它理解为一辆“基因快递车”。他们把一段能制造CCR5阻断抗体的基因图谱装进AAV里，然后给猴子进行单次、低剂量的肌肉注射。

这就像是给猴子的肌肉细胞送去了一份图纸，肌肉细胞收到后，就开始源源不断地制造能堵死CCR5的抗体。而且，这种基因图纸会独立存在于细胞核里，理论上它的效果可能会持续一辈子。

实验结果喜忧参半，但充满希望：

成功组：在接受治疗的19只猴子中，有6只成功实现了“功能性治愈”。在只打了一针的情况下，它们体内的病毒被完全控制住，时间超过了一年，而且没有出现严重的副作用。

排斥组：另外有7只猴子的免疫系统非常警觉，把新产生的CCR5抗体当成了“外来入侵者”，并发起了猛烈攻击，产生了“抗药抗体（ADA）”，导致疗法失效。

意外惊喜：有意思的是，在出现排斥反应的猴子里，有4只在5到14个月后，竟然又奇迹般地自发重新产生了CCR5抗体。科学家猜测，这可能是因为时间长了，身体慢慢适应并接纳了这种新抗体。

离真正可用还有多远？

既然在动物身上看到了效果，大家肯定最关心：这疗法什么时候能用到人身上？客观来说，我们还需要保持耐心，因为还有几个关键问题需要解决：

单打独斗可能不够：Sacha 坦言，单靠阻断 CCR5 的基因疗法，在人体上大概率是不够的。未来可能需要将它与 广谱中和抗体（bNAbs） 结合使用。顺便提一句，利用AAV运送bNAbs的研究其实早有突破，迈阿密大学的团队曾经用类似方法，让猴子在停药10年后依然检测不到病毒。这种“组合拳”可能是未来的大趋势。

安全性永远是第一位：虽然加州大学旧金山分校（UCSF）的治愈研究专家 Steven Deeks 极其看好这项策略，但他也提出了严峻的安全拷问：

如果基因疗法突然失效，患者定期的血液检查能不能及时发现？会不会导致病毒量突然反弹造成危险？

如果这套“基因图纸”被送错了地方（比如跑到了肝脏细胞里），会不会像其他AAV疗法那样造成肝损伤？

如果这种人造抗体对人体产生了不良反应，我们有没有一个“紧急制动开关”来停止它？

这项研究虽然还处于早期，还有许多“细节里的魔鬼”需要资金和时间去攻克，但它无疑是一剂强心针。它向我们证明了，通过基因手段让人体自发产生抗体来长期压制病毒，这条路是走得通的。科学在不断进步，治愈的拼图正在一块块拼凑完整。在这天到来之前，保持良好的心态，按时服药，就是我们能做的最好准备。

文章标题：A novel gene-therapy approach to ‘functionally cure’ HIV succeeds in some monkeys

信息来源：Science

编译：松鼠哥