MASH新突破：首个PDE抑制剂IIb期研究成功

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（来源：求实药社）

5月7日，众生药业宣布ZSP1601片治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的IIb期临床试验达到主要终点。初步结果分析表明，ZSP1601片两个剂量组的主要疗效终点应答率均显著优于安慰剂组，具有逆转肝纤维化的潜力。众生药业计划基于本次IIb期临床试验结果，推进ZSP1601片的关键性III期临床试验。

ZSP1601是一款磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，为国家重大新药创制项目。临床前多个MASH动物药效模型研究结果表明，ZSP1601可改善肝组织炎症、水样变性和坏死，且改善纤维化作用突出，未来有望成为MASH联合治疗的核心基础药物。已完成的Ib/IIa期临床试验结果显示，MASH受试者接受ZSP1601片每日两次（BID）50mg和100mg连续治疗28天后血清转氨酶及肝脏脂肪含量较安慰剂组显著降低，同时无创纤维化指标及生物标志物均呈下降趋势。

IIb期研究共入组181例经肝脏穿刺活组织检查评估病理学确诊的MASH受试者，随机分为ZSP1601片50mgBID组、ZSP1601片100mgBID组和安慰剂组。主要疗效终点为治疗48周后，修订的意向性分析集（mITT）F2-F3人群中达到病理学应答的受试者比例。

主要终点结果：

治疗48周后，100mg组、50mg组和安慰剂组的应答率分别为64.9%、57.6%和32.5%，与安慰剂组的率差分别为31.85%和27.37%（CMH法，分层因素进行加权计算的率差，下同）。

其它终点结果：

病理学纤维化指标：治疗48周，ZSP1601片100mg组与安慰剂组相比，肝活检组织学显示达到纤维化改善≥1分且MASH无恶化、纤维化改善≥2分且MASH无恶化受试者比例扣除安慰剂后的率差分别为29.50%和10.60%，在这两个关键纤维化改善指标上均取得了具有统计学意义的获益，表明ZSP1601片具有强效抗肝纤维化的潜力。

肝脏脂肪含量：通过磁共振质子密度脂肪含量（MRI-PDFF）测量肝脏脂肪含量，结果显示ZSP1601片可快速、持续降低肝脏脂肪含量。100mg组自第12周起，降低幅度即显著优于安慰剂组。治疗48周，100mg组MRI-PDFF较基线相对下降≥50%的受试者比例达35.1%，显著高于安慰剂组（0%）。

肝脏酶学指标：自治疗第4周起，ZSP1601片两个剂量组的丙氨酸氨基转移 酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）水平均呈现快速、显著且持续性的下降，并维持至48周。治疗48周，100mg组ALT较基线降低40.19U/L，显著优于安慰剂组（降低20.69U/L）；100mg组AST较基线降低19.12U/L，显著优于安慰剂组（降低11.33U/L）；100mg组GGT较基线降低20.10U/L，显著优于安慰剂组（降低14.34U/L）。

安全性：ZSP1601组和安慰剂组不良事件和不良反应发生率相当。各剂量组严重不良事件、因不良事件退出试验的比例均较低，未发生导致死亡的不良事件。

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