PNAS | 袁富文团队发现雄激素受体拮抗剂“意外引爆”铜死亡——揭示前列腺癌治疗中的代谢脆弱性

在肿瘤治疗领域，靶向 特定致癌 信号通路通常被视为 “ 精准打击 ” 的典范策略。然而，一个长期困扰临床的核心问题始终存在： 为何即便持续抑制关键致癌通路，肿瘤仍会复发甚至获得耐药？

在前列腺癌中，这一矛盾尤为突出。作为驱动疾病发生发展的核心轴线，雄激素受体（ AR ）信号通路长期以来都是治疗靶点，但几乎所有患者最终都会对 AR 靶向治疗产生耐受。传统解释多集中于基因突变、旁路信号激活或表观遗传重编程。然而，一个关键问题仍未被充分回答： AR 抑制本身是否会重塑肿瘤状态，甚至创造新的治疗窗口？

近日 ，上海中医药大学袁富文团队在Proceedings of the National Academy of Sciences发表研究， 给出了一个颇具颠覆性的答案： AR 抑制并非单纯 “ 关闭信号 ” ，而是在转录层面重编程肿瘤，使其对铜依赖性细胞死亡（ cuproptosis ）高度敏感 。

前 AR 驱动的转录程序，因此临床上广泛采用雄激素剥夺治疗（ ADT ）及 AR 拮抗剂（如恩扎卢胺）进行干预。尽管这些治疗可延长患者生存，但疗效往往难以持久，其分子层面的后果仍未被完全理解。一个关键科学问题在于： 当 AR 被抑制后，肿瘤细胞的转录网络与代谢状态究竟如何被系统性重塑？

为回答这一问题，研究团队整合了 RNA-seq 、单细胞转录组测序、 ChIP-seq 以及 CRISPR 基因编辑等多种手段，对 AR 抑制后的分子变化进行了系统分析。结果显示，在铜死亡相关基因中， FDX1 表现出最显著且一致的上调 。这一变化不仅在细胞模型中稳定存在，也在接受 AR 靶向治疗的患者样本中得到验证。进一步机制研究表明，这一调控并非旁路效应，而是直接源于 AR 的转录活动：在先锋因子 GATA2 的辅助下， AR 能够结合 FDX1 的调控区域，并在拮抗剂作用下诱导其表达上升。 这一结果表明， AR 拮抗剂并未简单关闭 AR 功能，而是改变了其转录输出的方向。

FDX1 是铜死亡核心调控因子， 其功能包括促进 Cu²⁺ 向更具毒性的 Cu⁺ 转化，并诱导线粒体蛋白聚集与 Fe-S 簇蛋白不稳定，从而引发代谢崩溃。研究进一步证明， AR 抑制诱导的 FDX1 上调会直接导致：细胞内 Cu⁺ 水平升高、 Fe-S 簇蛋白稳定性下降，以及 TCA 循环和线粒体代谢受损。这一系列变化共同建立了一种 “ 促铜死亡状态 ” （ procuproptotic state ）。换言之， 肿瘤细胞在接受 AR 抑制治疗后，被推至铜死亡的临界状态。

这一脆弱性是否可被利用？研究给出了肯定答案 。通过引入铜离子载体（如 elesclomol ）， 研究者在多种模型中观察到显著协同效应：细胞系、类器官及小鼠模型中均表现出更强的抗肿瘤活性，且未见明显系统毒性 。

从机制层面看， 从机制上看，该研究揭示： 抗癌治疗不仅抑制生长，还会重塑 “ 死亡路径可及性 ” 。 AR 抑制剂在阻断增殖的同时，激活代谢性致死程序，使肿瘤对铜毒性高度敏感。这种 “ 治疗诱导脆弱性 ” 为联合治疗提供了理论基础 。 此外，该研究拓展了对 AR 功能的理解：在拮抗剂作用下， AR 仍可选择性维持或重定向转录活性，从而驱动特定基因表达。这一现象与耐药相关基因调控机制一致，但在此被转化为治疗机会 。

从临床转化角度看，该策略具有现实基础：一方面， AR 抑制剂已广泛应用于临床；另一方面，部分铜离子载体（如 elesclomol ）已具备一定的安全性数据；此外，联合治疗在动物模型中表现出良好的耐受性。因此，这一组合策略具有进一步推进临床研究的潜力。

总体而言，这项研究的意义不仅在于提出一种新的联合治疗方案，更在于提供了一种新的研究范式： 通过解析治疗诱导的分子重编程，主动挖掘肿瘤在适应过程中暴露的 “ 致命弱点 ” 。 当 “ 耐药 ” 不再只是治疗的终点，而成为新的切入点时，肿瘤治疗的策略空间也将被重新定义。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2521310123

制版人：十一

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