乔杰院士团队发现改善高龄卵子新靶点，有望让老化卵子重获新生

对于每一位渴望孕育新生命的女性来说，日益增长的年龄总是令人焦虑，特别是随着现代社会晚育趋势的加剧，如何对抗卵子老化，成了横亘在高龄女性和生殖医学之间的一座大山。

众所周知，高龄备孕之所以困难，不仅难在怀不上，更难在保不住。

随着年龄增长，卵巢储备不仅越来越少，剩下的卵子也常常因为质量不佳，出现染色体异常，导致不孕、反复流产或是胎儿畸形。

虽然现在辅助生殖技术日新月异，但面对卵子质量这个硬伤，往往也是巧妇难为无米之炊。

不过，最近北医三院乔杰院士联合浙江大学熊波团队在Nature子刊上发表的一项重磅研究，给困境中的高龄生育带来了新的曙光。

研究人员敏锐地发现，老化的卵子之所以失去活力，很大程度上是因为遭遇了一种名为铁死亡的细胞生锈危机——

细胞内铁离子堆积，引发脂质过氧化，最终导致卵子功能衰竭。

在这项研究中，团队精准地找到了逆转这一过程的新靶点，还找到了改善的特效药，成功让衰老的小鼠卵子返老还童。

这究竟是怎样的一场生命奇迹，赶紧和圈姐一起透过这篇文献，一探究竟吧！

01如何保护脆皮卵子？

你可能听说过脆皮大学生、脆皮中年人，但实际上最符合脆皮定义还是卵子，尤其是处于成熟阶段的卵子。

有研究收集了不同年龄女性的卵巢组织，经过检查发现，哪怕是在最早期、看似静止的原始卵泡阶段，高龄女性的卵子就已经检测到明显的生锈迹象（蛋白质和脂质的氧化损伤）。

也就是说，卵子的衰老和损坏，比我们想象的要早得多、隐蔽得多。

为什么会这样呢？通过深度的代谢组学分析，研究者发现高龄卵子面临一场严重的能源危机。

负责高效产生能量的嘧啶、NAD+和嘌呤等关键原料严重枯竭，证明线粒体产能大本营已经歇菜，从这里也可以看出嘧啶等是卵子保持年轻的关键原料。

这导致细胞内抗氧化系统失衡，无法有效清除自由基。

卵子为了活下去，就使用主能源之外的替代能源，比如糖酵解的底物，以及消耗周围的卵丘细胞提供的ATP来勉强维持基本的生存。

总结一句话就是，高龄女性的卵母细胞因为线粒体功能障碍，无法再进行高效的有氧呼吸，只能靠低效的替代能源在苟延残喘。

这也解释了为什么高龄卵子质量差、难以受精和发育的原因了，所以如果能让高龄卵子重新获得健康，重新打开高效生产能量的主能源通道就很关键。

这其中，嘧啶就是为卵子供能的一种关键原料，如果高龄卵子中嘧啶供应充足，那么从理论上来讲高龄卵子就有逆转衰老的可能。

这项研究同时发现，高龄女性取出的卵子里，负责合成嘧啶的相关物质比年轻女性暴降了三倍。

在嘧啶家族中，一个非常重要的明星成分是尿苷，它参与RNA合成，缺了它，卵子内部负责提供能量的线粒体就会断电，或者使用低效替代能源苟延残喘，失去活力。

之前的研究发现，给老年鼠吃尿苷，它的肠道就变得年轻了；它还可以让人体的干细胞恢复活力。

我们可以这么理解，尿苷就像是给细胞喝的红牛，既能抗衰老，又能修复线粒体损伤，但是它到底能不能帮到那些老化的卵子，目前还没有这方面的研究。

这就是本研究需要填补的一项空白，通过动物研究在体内外补充尿苷，看看它能否改善高龄小鼠的生育能力。

02这个药在体内试验效果如何？

研究者首先重新分析了一组已经发表的卵巢代谢数据，结果显示与年轻对照组相比，衰老小鼠体内的尿苷及其下游代谢产物显著减少。

研究者选择48-56周大的小鼠，使用6-8周小鼠作为对照，连续10天，每天打不同剂量的尿苷。

结果发现，10mg/mL的剂量效果最好，能显著提高卵子的第一极体排出率，而且没有毒副作用。

研究者对血浆和卵巢组织进行了靶向液相色谱分析，结果发现衰老小鼠体内尿苷水平显著降低，但在补充尿苷后得到显著恢复。

那么补充尿苷后，衰老小鼠的生育能力真的恢复了吗？研究者对各组进行了生育力测试。

结果发现，补充尿苷小鼠平均每窝产仔数为5.44只，相较于未治疗小鼠（平均每窝产仔3.13只）提高了74%。

这些发现表明，补充尿苷能显著改善衰老雌性小鼠的繁殖结局。

卵母细胞在女性生殖中起关键作用，其数量和质量是决定生育力的关键因素。

为了探究补充尿苷对衰老小鼠体内卵母细胞成熟的影响，研究者在促排卵后收集各组卵母细胞，并对其数量和形态进行系统评估。

结果发现，与年轻小鼠相比，衰老小鼠的第一极体排出率和卵母细胞数量显著下降，同时碎片化和死亡的卵母细胞数量显著增加。

相比之下，补充尿苷显著挽救了衰老细胞的这些表型。

鉴于非整倍体式导致卵母细胞核成熟缺陷的重要因素，研究者评估了各组卵母细胞的纺锤体形态、染色体排列以及染色体完整性。

结果发现，老化卵子在分裂时，染色体经常出错，尿苷把这群调皮的基因管住了，纺锤体异常率从约56%降到了30%，染色体出错率从约52%下降到23%。

在同一实验框架下，研究者使用亚精胺作为与尿苷的对照进行了平行评估，结果发现，尿苷和亚精胺均表现出有益效果。

总之，这些数据表明，补充尿苷是促进衰老卵母细胞核成熟并提高衰老小鼠生育力的有效手段。

尿苷不仅改善了卵子的内核，研究还发现它还完善卵子的外围装备，让受精和早期胚胎发育更顺利。

卵子外层有一种叫皮质颗粒的东西，能在受精时防止多个精子进入，衰老卵子这个部分是损坏的，尿苷把它修好了，信号强度恢复正常。

实验室测试发现，补充了尿苷的老化卵子，能吸引并绑住更多的精子。

在体内的受精和体外培养试验中，补充了尿苷的老年鼠，其受精卵发育到2细胞期和囊胚期的比例大幅跃升。

这说明，尿苷不仅能帮着受孕，还能帮着胚胎活下来。

03这个药在体外试验效果如何？

研究者把老化卵子放在加了尿苷的培养皿里，同样发现，100μm的尿苷最能提高卵子成熟度。

有趣的是，如果加别的类似物质，比如鸟苷、腺苷完全没用，证明尿苷是精准的钥匙。

研究者给卵子做了基因测序，结果发现老化卵子和年轻卵子有2445个基因表达不一样。

但是尿苷的加入，直接逆转了其中417个基因表达，硬生生把衰老卵子的基因图谱拉回了年轻状态。

数据分析显示，尿苷主要干了两件大事：一是关停了铁死亡通路，二是修好了线粒体能量供应通路（嘧啶是线粒体供能的主要原料，尿苷是嘧啶的关键成分）。

衰老卵子里面铁离子和有害自由基严重超标，导致卵子像生锈的铁钉一样发生了脂质过氧化。

尿苷精准地把铁和自由基水平压下来了，同时拉高了抗氧化剂谷胱甘肽的水平，恢复了氧化还原平衡。

衰老卵子负责提供能量的线粒体分布混乱且电力不足，这主要是因为线粒体原料出了问题。

尿苷及时补充了线粒体的主要供能原料，让线粒体重新规整地围绕在纺锤体周围，还恢复了能量供应。

那么尿苷真的是通过这两个途径逆转高龄卵子的生理年龄的吗？

研究者进行了反向验证，他们在培养液里加入专门破坏线粒体或强行诱发铁死亡的药物，尿苷的神奇效果就会被彻底抵消。

这反向证明，尿苷就是通过预防铁死亡和为线粒体供能这两个途径来起作用的。

04从分子层面看尿苷如何逆转衰老

研究者对高龄卵子进行了基因大普查，发现了铁死亡的路径可能是主要因素。

铁死亡，顾名思义，就是细胞内部铁元素失控，导致细胞膜像生锈一样被氧化破坏，也就是脂质过氧化。

尿苷是怎么制止这个过程的呢？它也需要一个抓手，研究人员通过高级筛选技术，精准锁定了尿苷的直接搭档——PCBP1蛋白。

在正常年轻细胞里，PCBP1是个优秀的管家，负责把到处乱跑、容易搞破坏的游离铁离子管束起来。

但卵子一老化，PCBP1的表达量急剧下降，一旦PCBP1离职，游离铁就在细胞里狂飙，催化出大量有害自由基。

这些自由基首先针对线粒体搞破坏，线粒体一坏，又会催生更多自由基，这就形成了一个致命的恶性循环，最终卵子质量受到严重影响。

外援尿苷的补充，直接绑定并稳住了快要崩溃的PCBP1管家，让它重新上岗，管家归位，游离铁被制服，自由基锐减，线粒体功能恢复，卵子成功实现逆龄。

05未来的临床方向

研究者把尿苷和目前抗衰老界的明星分子亚精胺做了对比，结果发现，在提升卵子成熟度、修复染色体等关键指标上，尿苷和亚精胺效果相当。

但是，两者的作用路线完全不同，亚精胺主打清理废旧细胞器，研究者认为未来如果把尿苷和亚精胺搭配使用，极有可能产生1+1＞2的神仙协同效应。

科学的尽头是临床应用，研究者真诚探讨了这个研究落地的前景.

在文章开头的那项研究中发现，高龄女性取出的卵子里，负责合成尿苷的相关物质比年轻女性暴降了三倍。

这强烈暗示，尿苷抗衰老的机制在人类身上极有可能也是通用的，这无疑给高龄备孕女性点亮了一盏明灯，但具体用药方案仍需严谨的临床验证。

只是，目前所有的数据都来源于小鼠研究，人类和小鼠在生理和代谢上毕竟有差异，尿苷在人身上能不能复刻奇迹，需要进一步研究。

这篇文献为人类对抗生殖衰老提供了一个极具潜力的分子钥匙，虽然从实验室到临床还需要时间，但这绝对是一个极其靠谱、且有坚实底层逻辑支撑的伟大开端。

纵观全文，这项研究最大的价值其实在于机制的创新。

过去我们对抗卵巢衰老，主要靠补充辅酶Q10、褪黑素等抗氧化剂，这像是给生锈的机器喷除锈剂，治标而不治本。

乔杰院士团队提出的尿苷-PCBP1-铁死亡轴，则是直接修复了线粒体的主要能源通路，属于从源头重构能源系统。

当然，我们必须清醒地认识到，目前惊艳数据全部来自小鼠模型。

人类生殖系统的复杂性远非小鼠可比，从小鼠有效到人类安全有效，通过需要数年的转化周期。

但这并不妨碍这项研究成为生殖医学领域的里程碑，它为高龄不孕提供了新的药物靶点，也为未来开发线粒体功能修复剂奠定了坚实的理论基础。

今天在实验室的一小步，或许就是明天千万家庭迎来新生命的巨大飞跃，加油吧！

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参考文献

Uridine restores oocyte quality and mitigates female reproductive aging by inhibition of ferroptosis in mice. Nat Commun. 2026 Apr 29. doi: 10.1038/s41467-026-72406-8. Epub ahead of print.

Human ovarian aging is characterized by oxidative damage and mitochondrial dysfunction. Hum Reprod. 2023 Nov 2;38(11):2208-2220. doi: 10.1093/humrep/dead177.