Nature颠覆性发现：雄激素竟能抑制脑肿瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的许多癌症，男性发病率更高，且男性患者的预后更差。造成这种性别差异背后的机制，目前尚不清楚，但可能涉及部分由雄激素等性激素驱动的免疫反应。这些激素被认为会抑制 T 细胞抗肿瘤免疫，从而促进癌症进展。

202 6 年 5 月 6 日，克利夫兰医学中心、迈阿密大学米勒医学院、转化基因组学研究所等机构的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Androgen loss accelerates brain tumour growth via HPA axis activation 的研究论文。

该研究颠覆性发现，雄激素实际上发挥着抑制脑肿瘤的作用， 雄激素（例如睾酮）的缺失会通过下丘脑-垂体-肾上腺（ Hypothalamus-Pituitary-Adrenal，HPA ） 信号轴的过度激活，促进胶质母细胞瘤（GBM）的生长。

在非生殖器官（例如膀胱、结直肠系统、肺、皮肤和大脑）中，癌症的性别差异早已为人所知。实际上，近期的研究已开始揭示这些差异背后的机制。总体而言，在这些癌症中，男性患者的发病率更高，预后更差。性激素和性染色体（包括 Y 染色体的缺失）是导致癌症内在或外在性别差异的主要因素。最近，雄激素在抗肿瘤免疫中的关键作用及其对免疫检查点抑制剂治疗的影响已被确定。具体而言，在去势抵抗性前列腺癌、膀胱癌和结肠癌的小鼠模型中，抑制雄激素受体（AR）信号通路可增强抗 PD-1 治疗的效果，这是由于 AR 信号通路诱导了 T 细胞耗竭。因此，阻断 AR 可与抗 PD-1 和 PD-L1 阻断协同作用，以恢复 T 细胞功能。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤。GBM 同样表现出性别差异，男性患者的预后更差。因此，人们已投入大量精力来探究这种差异的潜在机制，包括肿瘤内在因素和肿瘤微环境因素。已有研究报道，雄激素信号通路通过增强体外的癌细胞增殖、迁移和侵袭来促进 GBM 的生长。相反，在免疫缺陷小鼠和非原位移植小鼠模型中，雄激素信号通路的缺失则会抑制肿瘤生长。基于这些发现，雄激素受体（AR）阻断已被提议作为 GBM 的潜在治疗方法。然而，雄激素对 GBM 的综合影响，尤其是免疫区室和器官特异性微环境的参与，尚未得到充分研究。

雄激素在大脑性别分化中发挥着至关重要的作用，尤其是在产前时期，其作用比几乎所有其他非生殖器官都更为显著。雄激素信号转导通过引导男性典型神经结构和功能的发育来使男性大脑男性化，从而调节男性个体的行为特征。此外，由于芳香化酶（一种将雄激素转化为雌激素的酶）在大脑中的高表达且区域差异明显，大脑中的雄激素信号转导与其他器官相比具有独特的调节机制。

鉴于大脑中雄激素信号转导的独特性质，雄激素信号转导可能在某种程度上对包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的脑肿瘤的性别差异有所贡献。

在这项最新研究中，研究团队发现，雄激素在脑肿瘤中具有此前未被报道的抑制肿瘤作用。通过小鼠模型，研究团队证明了通过去势（阉割）导致雄激素缺失，会加速颅内肿瘤生长，而在颅外肿瘤中则观察到相反的效果（抑制肿瘤生长）。

研究团队在患有胶质母细胞瘤（GBM）的男性患者中也观察到了类似的效果——睾酮（一种雄激素）治疗显著降低了他们的死亡风险。

在胶质母细胞瘤（GBM）雄性小鼠模型中，去势导致的全身 T 细胞功能障碍是由血清皮质类固醇水平升高所驱动的，这些皮质类固醇作用于髓样细胞，从而促进免疫抑制性的肿瘤微环境的形成。从机制上来说，去势的胶质母细胞瘤（GBM）小鼠的下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamus-Pituitary-Adrenal，HPA）信号轴的过度激活是由白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子（TNF）介导的神经炎症信号转导增强所驱动的。空间转录组学分析进一步揭示，雄激素的缺失，会增强小胶质细胞中炎症小体的激活，从而促进这种神经炎症状态。

雄激素的缺失如何促使脑肿瘤生长

总的来说，这些研究结果共同表明，在雄激素剥夺的情况下，脑肿瘤会驱动独特的神经炎症和神经内分泌通路，并突出了抗肿瘤免疫的器官特异性调控。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10451-5