【OL】新型缩合试剂！室温下5分钟合成酰胺和酯，收率高达99%，关键还不消旋！

酰胺和酯官能团在生物系统、材料和药物中具有关键作用，因此高效构建酰胺和酯键一直是有机化学的研究重点。羧酸因其多样性和易得性，是丰富羰基官能团的重要来源。直接缩合羧酸与亲核试剂（如胺或醇）理论上可实现原子经济性，但由于热力学不利，通常需要苛刻条件。因此，使用化学计量的“偶联”试剂预活化或原位活化羧酸，将其羟基转化为良好离去基团，随后进行胺解或醇解，成为最实用的方法。现有偶联试剂包括碳二亚胺、咪唑鎓盐、脲鎓盐、酸酐形成剂和氯化剂等，但存在毒性高、昂贵、副产物难分离以及手性完整性损失等问题。【】

中科院兰州化学物理研究所刘超教授团队 开发了一种在室温下5分钟合成酰胺和酯的新方法，其中使用了一种稳定且易于获取的三氟甲磺酰吡啶盐试剂【小编曾介绍过该课题组利用此试剂还原羧酸的文章--- 】。值得注意的是，该方法不仅具有广泛的底物相容性，而且可以通过连续流动过程实现肽和酯的可扩展合成。此外，在羧酸活化过程中表现出优异的手性保留能力。 【 Org. Lett. 2023 , 25 , 4571–4575； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01598 】

反应机理

本研究基于作者前期工作【 】 ，利用三氟甲磺酰二甲氨基吡啶盐（Tf-DMAP）作为偶联试剂，实现了羧酸向酰胺和酯的快速转化。机理上，羧酸在碱（如DMAP或Et₃N）存在下与Tf-DMAP反应，迅速生成酰基-DMAP中间体（I-1），该中间体随后与胺或醇反应生成目标产物。初步实验证实，酰基-DMAP与苄胺反应可在5分钟内室温下高产率生成N-苄基-4-甲基苯甲酰胺，与苯甲醇反应则生成4-甲基苯甲酸苄酯。

方法开发

在优化条件下，苯甲酸与苄胺反应生成N-苄基苯甲酰胺的收率为91%，与苯甲醇反应生成苯甲酸苄酯的收率为95%。

该方法的关键优势包括：1、快速反应，在室温下5分钟内完成。2、条件温和，无需加热或高压。3、试剂稳定，Tf-DMAP在干燥空气中可稳定储存三个月以上。4、手性保留，对于手性羧酸，活化过程中未发生外消旋化。

底物范围与应用

Tf-DMAP在酰胺和酯合成中具有广泛的适用性。

酰胺的合成

芳香族和脂肪族胺：伯芳胺或烷基胺均能顺利反应，生成相应酰胺（产物3-4），收率优异。例如，丙磺舒与各种胺反应得到高收率酰胺。

大位阻仲胺：与羧酸偶联效率高，生成酰胺5-7。

脂肪族羧酸：含叔取代基的羧酸（如环丙贝特）能被Tf-DMAP有效活化，与胺反应得到酰胺8-9。吲哚美辛与伯胺和仲胺反应良好。

Weinreb酰胺：作为羧酸转化关键中间体，从药物酸和氨基酸衍生的Weinreb酰胺收率达96%-99%（产物12-15）。

肽键形成：以Fmoc-L-Ser(OtBu)-OH和L-Leu-OtBu为原料，在5分钟内得到肽16，收率83%，非对映选择性比率（dr）>99:1。与报道的偶联试剂相比，Tf-DMAP在短时间内容许高收率和高dr值。

手性氨基酸：D-苯丙氨酸、L-脯氨酸和L-蛋氨酸用于肽合成（产物17、18、19），均表现出优异的手性保留能力。

酯的合成

N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯：作为羧酸功能化的重要中间体，传统方法使用DIC偶联试剂需长时间，而Tf-DMAP在5分钟内完成合成，产物20-23收率良好。

伯醇：三氟乙醇和植醇与吲哚美辛偶联，得到高收率产物24和25。

仲醇：与羧酸偶联效率高，生成酯26和27。

叔丁醇：由于空间位阻大，亲核性降低，在优化条件下反应缓慢；但通过延长反应时间和提高温度，可获得良好收率的产物31。

手性脂肪族羧酸：生成手性酯28和29，未发生外消旋化。

酚、硫醇和苯硫酚：作为亲核试剂适用于合成硫酯32、33和34。

流动合成

为展示方法的实用性和潜在应用价值，文献进行了流动合成实验。由于Tf-DMAP在二氯甲烷中溶解性差，改用溶解性更好的Tf-PPDP作为偶联试剂。 流动合成不仅提高了安全性，还证明了该方法在工业规模化生产中的可行性。

肽合成：在25.0 mmol规模下，肽16的流动合成收率达86%，分离得到11.9 g产物，dr值为99:1。

酯合成：环丙贝特与仲醇脱氢表雄酮在25 mmol规模下反应，得到12.7 g酯26，收率91%。

反应操作

General Procedure: Synthesis of Amides from Carboxylic Acid

General Procedure A: To a 25 mL flame-dried resealable reaction tube equipped with a magnetic stirring bar, carboxylic acid (1 mmol), DMAP (1.5 mmol), R1R 2NH (1.2 mmol) and DCM (5.0 mL) were added in air. Then the Tf-DMAP (1.3 mmol) was added to reaction mixture. After the reaction was stirred for 5 min, the crude mixture was quenched by H2O and extracted by DCM (3 x 3 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After the solvent was removed under reduced pressure, the resulting residue was purified by flash column chromatography on silica gel and eluted with petroleum ether/ethyl acetate to afford the desired amide.

General Procedure: Synthesis of Esters from Carboxylic Acid

General Procedure C: To a 25 mL flame-dried resealable reaction tube equipped with a magnetic stirring bar, carboxylic acid (1 mmol), Et3N, 1.5 mmol, ROH (1.2 mmol) and DCM (5.0 mL)were added in air. Then Tf-DMAP (1.2 mmol) was added to reaction mixture in turn. After the reaction was stirred for 5 min, the crude mixture was quenched by H2O and extracted by DCM (3 x 3 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After the solvent was removed under reduced pressure, the resulting residue was purified by flash column chromatography on silica gel and eluted with petroleum ether/ethyl acetate to afford the desired esters (For products 31 and 32, the procedure was shown in the detailed descriptions for products).

作者成功开发了Tf-DMAP试剂的一种新应用，它可以活化羧酸生成中间体酰基-DMAP，并在温和条件下实现快速的酰胺化和酯化反应。该方法具有广泛的底物范围，并且手性酸的构型在这些合成中得以保留。此外，通过流动合成展示了该方法的实用性和潜在应用价值。

参考资料：Triflylpyridinium as Coupling Reagent for Rapid Amide and Ester Synthesis；Du Chen, Liangxuan Xu, Bowen Ren, Zian Wang, and Chao Liu*；Org. Lett. 2023 , 25 , 4571–4575； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01598