Nat Commun｜桂淼/吴建平合作揭示男性不育关键调控因子

精子的尾巴（鞭毛）是完成受精的 “ 动力核心 ” ，而双联微管（DMT）相关蛋白则是 组成 这一 动力 核心的关键零件。 为揭示 精子鞭毛这一超大 分子机器的蛋白质组成和分子构造， 在 2 023 年发表于

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近 日 ， 浙江大学桂淼课题组联合西湖大学吴建平课题组在 Nature Communications 发表 论文

Doublet microtubule-associated tektins and enzymes differentially regulate sperm flagellar integrity and motility

图 1 小鼠精子 鞭毛 轴丝 “9+2” 结构和双联微管结构

以 结构为指导， 研 究团队 理性化 构建了 T e kt1 、 T ekt5 、 T ssk6 、 D usp21 四 种 基因敲除小鼠模型 ， 结合精子功能检测、 冷冻电镜 结构 解析 、 磷酸化 蛋 白质组学分析 等手段， 揭示 这四种蛋白的突变会导致两种完全不同的表型 ：

1. Tekti n 家族： T ektin 是一类 定位于双联微管内部的 纤维状蛋白家族，其结构和物理化学性质类似中间纤维。 T EKT1 是 精子鞭毛和运动纤毛共有的保守蛋白， 本研究发现其 敲除后小鼠完全不育，精子运动能力严重受损，鞭毛的 T ektin 束丢失，双 联 微管机械稳定性显著下降，呼吸道纤毛运动频率也降低。证 明 TEKT1 是跨细胞类型的 纤毛 / 鞭毛 核心结构蛋白。 TEKT5 是 精子特异性蛋白，敲除后小鼠生育能力基本正常，仅精子运动能力轻微下降，鞭毛结构无明显异常。 TEKT1 和 TEKT5 突变小鼠的表型差异 说明 T ektin 家族存在明确的功能分化。

2. 激酶 / 磷酸酶 蛋白： 结构研究发现精子鞭毛 DMT 结合一系列激酶 / 磷酸酶，其功能 不明确 。本研究发现 TSSK6 是 精子特异性激酶，敲除后小鼠纯合子完全不育，精子形态严重异常（无尾、弯尾），轴丝结构紊乱。磷酸化蛋白质组学显示，其缺失导致 上千个蛋白的 磷酸化位点异常，包括精子头尾连接关键蛋白， 表明 其通过调控轴丝蛋白磷酸化主导精子运动和形态建成。 DUSP2 1 是 双特异性磷酸酶，敲除后小鼠无任何生育和精子运动缺陷，仅少量磷酸化位点异常 ， 说明其功能可被其他磷酸酶代偿 。

以上研 究表明，精子鞭毛不仅依赖结构蛋白维持稳定，还依赖 激 酶 的信号 调控 ， 二者共同 维持 精子的 结构完整性 与 运动能力（图2）。

图 2 不同 DMT 基因敲除对小鼠精子运动与生育能力的差异性影响

临床价值：为男性不育 诊治 提供新靶点

弱精子症是男性不育的主要原因之一， 其中 遗传因素 占重要地位 ，但多数致病基因尚未明确。本系列研究构建了精子鞭毛高分辨率结构图谱，系统验证了关键蛋白的功能角色，拓展了男性不育分子诊断基因库，明确了TEKT1和TSSK6可作为男性不育分子诊断的候选基因，为未来靶向治疗与辅助生殖策略提供了理论基础。研究团队 将结合更多临床遗传数据与结构生物学手段， 持续 解析精子运动调控 的分子 网络，推动男性不育从表型诊断走向分子分型与精准干预 。

浙江大学 良渚实验室博士后刘琦 、 西湖大学周伦妮博士 、 博士生梁晓晨为 该研究的共同第一作者。 浙江大学 良渚实验室 桂淼研究员 和西湖大学吴建平研究员 为该研究的共同通讯作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-69714-4

招聘：桂淼课题组致力于运用和发展细胞原位冷冻电镜和人工智能蛋白质鉴定技术，结合蛋白质组学和超分辨率显微成像等多尺度手段，解析纤毛和细胞骨架组装机制，指导生殖不育与纤毛病等遗传病的精准诊治。诚聘人工智能、结构生物学、生殖细胞生物学、基因敲除动物等方向科研助理和博士后若干名。有意者请投递简历。

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制版人： 十一

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