EMBO Rep | 颉伟/嵇姝妍团队合作揭示THAP1为调控小鼠胚胎第一次DNA复制的母源效应因子

在哺乳动物早期发育中，卵母细胞在成熟前会积累大量母源蛋白质与RNA，为受精后“母源-合子转变”（ Maternal-to-Zygotic Transition,MZT） 及随后发生的ZGA提供基础。母源效应基因（Maternal Effect Genes，MEGs） 在卵子中表达和积累，但 在卵子成熟阶段不一定 具有功能。 在受精后 胚胎发育过程中则发挥 关键作用。 之前发现 的母源效应基因多与表观遗传调控或RNA代谢相关。 早期胚胎的第一次DNA复制通常发生在基因组激活之前，因此母源因子对于胚胎第一次DNA复制至关重要。

2026年 2 月 2 3日，清华大学生命科学学院颉伟教授 与浙江大学医学院（医学遗传与发育研究院）嵇姝妍教授团队合作 在EMBO Reports期刊以长文形式报道了题为THAP1 is a maternal effect factor required for the first cell cycle viaRrm1in early mouse embryos（母源效应因子THAP1通过 Rrm1 调节小鼠早期胚胎的第一个细胞周期）的研究论文 。 研究团队发现，转录因子THAP1在卵母细胞中表达并激活包括Rrm1在内的少数但关键的基因。RRM1参与dNTP合成，其在卵子中的积累保证了早期胚胎在受精后第一次DNA复制的正常进行。 当母源THAP1缺失时，胚胎 1细胞DNA复制 进程显著延迟并出现1–2细胞期 延缓和 阻滞，同时伴随合子基因组激活（Z ygotic genome activation, ZGA）缺陷 ，最终 导致雌鼠生育力 严重 下降。

THAP1属于Thanatos相关蛋白家族，是含THAP结构域的转录因子。在人类中，THAP1基因突变会引发一种神经系统运动障碍疾病肌张力障碍6型（DYT6）（Fuchs et al., 2009）。 相较于分化的组织， THAP1 蛋白 在卵子和着床前胚胎中表达 很 高，但其在早期胚胎发育中的具体功能仍 不清楚 。围绕这一问题，研究团队构建了卵母细胞特异性 Thap1 母源敲除模型。结果显示，母源 Thap1 缺失对卵母细胞发育和成熟并无显著影响，但受精后胚胎从1细胞向2细胞的发育进程明显延迟，许多胚胎停滞于1–2细胞阶段，并伴随 合子基因组激活 缺陷，最终造成雌鼠生育力显著下降。

为解析其分子基础，研究团队结合转录组分析发现， Thap1 缺失会导致卵母细胞中一小部分基因表达下调，其中包括编码核糖核苷酸还原酶亚基的 Rrm1 。RRM1参与dNTP合成，是DNA复制所必需的关键环节 。为证明 Thap1 敲除对 dNTP 有影响，研究者 采用优化的无标记HPLC-MS策略 ， 绘制了覆盖卵母细胞生长到受精后早期合子的代谢动态图谱 。 在母源 Thap1 缺失背景下，早期阶段dNTP供给受到影响，进而导致1细胞期胚胎S期退出延迟、DNA损伤增加以及细胞周期检查点持续激活， 最终引起 1细胞向2细胞的 发育异常 。 为进一步证明 Rrm1 与 dNTP 直接影响胚胎发育， 研究团队通过在合子中过表达 Rrm1 ，能够显著改善母源 Thap1 缺失胚胎的发育 进程 ，使2细胞进程与ZGA在 几乎得到完全 恢复；补充 Rrm1 催化产物（dNDPs）亦可对相关缺陷产生一定程度缓解。上述结果共同支持“THAP1 - Rrm1 - dNTP供给”在受精后第一个细胞周期中的关键作用。

综上，该研究将转录因子THAP1确立为小鼠早期发育过程中的母源效应因子之一，揭示其通过调控核苷酸代谢相关基因表达保障生命中第一次DNA复制（图1）。

图1. THAP1通过转录调控下游基因 Rrm1 ，保障受精后第一个细胞周期所需dNTP供应，支持1细胞向2细胞转变及合子基因组激活（ZGA）

清华大学 生命科学学院 颉伟教授与浙江大学 医学院（医学遗传与发育研究院）嵇 姝妍教授 （原 颉伟 组博士后）为论 文通讯作者 ； 清华大学博士生范强、北京大学PTN项目博士生吴希、清华 -北 大生命科学联合中心博士后党燕娜为共同第一作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s44319-026-00712-9

制版人： 十一

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