0实验发篇Phytomedicine！Meta分析+网络药理学+分子对接三重奏~

【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示香砂六君子汤可能作为反流性食管炎的安全有效辅助疗法，其核心成分木犀草素、黄芩素和 β- 谷甾醇可通过调控炎症和凋亡相关通路（如 IL-17、TNF 信号通路）及关键靶点（如 AP-1、NF-κB）发挥作用，且疗效并非依赖传统抑酸机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Efficacy and Mechanisms of Xiangsha Liujunzi Decoction for Gastroesophageal Reflux Disease: A Study Integrating Meta-Analysis, Network Pharmacology and Molecular Docking

背景

反流性食管炎（RE）严重影响生活质量。香砂六君子汤（XSLJZD）是中医治疗 RE 的常用方剂，但其疗效与作用机制仍需系统评估。

目的

本研究整合荟萃分析、网络药理学与分子对接技术，评估香砂六君子汤治疗 RE 的临床疗效并阐明其作用机制。

方法

系统检索香砂六君子汤治疗 RE 的随机对照试验（RCTs），采用 Cochrane 偏倚风险评估工具评价研究质量，通过 RevMan 5.3 软件进行数据合成；借助 TCMSP 数据库开展网络药理学分析，筛选活性成分、靶点及通路；利用分子对接验证核心化合物 - 靶点相互作用。

结果

8 项 RCTs（共 646 例患者）显示，香砂六君子汤治疗组的临床结局显著优于对照组，总疗效更优且复发率更低。网络分析识别出木犀草素、黄芩素和 β- 谷甾醇为核心活性成分，AKT1、IL6 和 CASP3 为关键靶点，可能通过调控凋亡、IL-17 及 TNF 信号通路发挥作用。分子对接验证证实上述核心相互作用具有稳定结合能力。

结论

香砂六君子汤或可作为辅助治疗改善 RE 症状，但证据确定性较低。所提出的抗炎和调控凋亡机制均源于计算生物学分析，需高质量临床试验与实验验证进一步证实其疗效及作用机制。

【前言】

胃食管反流病（GERD）是一种常见的慢性消化系统疾病，以胃十二指肠内容物反流入食管引发不适症状和（或）并发症为特征，其中反流性食管炎（RE）是其主要病理亚型，临床表现包括反酸、烧心、胸骨后疼痛等，严重影响患者生活质量，且可能进展为 Barrett 食管甚至食管腺癌等严重并发症。随着社会经济发展和生活方式转变，GERD 在全球范围内的患病率持续上升，尤其在亚洲国家更为显著，给公共卫生带来了沉重负担。目前，质子泵抑制剂（PPIs）是临床治疗 RE 的一线药物，虽能有效抑制胃酸分泌以缓解症状，但长期使用存在症状缓解不完全、复发率高及潜在不良反应等局限性，而难治性病例的治疗更是临床面临的重要挑战。中医药在慢性消化系统疾病治疗中积累了丰富经验，香砂六君子汤（XSLJZD）作为经典方剂，具有益气健脾、和胃化痰的功效，已被广泛应用于 RE 的临床治疗并取得一定疗效。然而，现有研究多为小样本临床观察，缺乏系统的疗效验证和明确的作用机制阐释，其治疗 RE 的科学性和有效性尚未得到充分证实。因此，本研究整合荟萃分析、网络药理学与分子对接三种技术，一方面通过荟萃分析系统评价香砂六君子汤治疗 RE 的临床疗效，另一方面借助网络药理学筛选其核心活性成分、关键靶点及相关信号通路，并通过分子对接验证核心化合物与靶点的相互作用，旨在从临床和分子层面全面揭示香砂六君子汤治疗 RE 的疗效及潜在机制，为其临床应用提供科学依据，并为 RE 的中西医结合治疗提供新的思路和方向。

【结果部分】

1.结合《中华人民共和国药典》（2020 年版）和世界植物在线数据库，验证了党参、白术等八种药材的植物来源与药用部位准确性，为中药材标准化使用提供依据。

2. 从 7 个数据库初步检索 69 篇文献，经去重、初筛、全文筛选后，最终纳入 8 项在中国开展的随机对照试验（共 646 例反流性食管炎患者），所有研究均采用活性药物对照，无安慰剂对照。

3. 8 项研究均提及 “随机”，4 项报告具体随机序列生成方法，所有研究未提及分配隐藏（判定为未知风险），1 项因数据不完整、1 项因选择性报告判定为高风险，其他偏倚来源未知。

4. 采用固定效应模型分析（I²=0%，P=0.93），香砂六君子汤单药或联合常规西药治疗的临床总有效率均显著高于对照组，且两种用药方式疗效无统计学差异。

5. 采用随机效应模型分析（I²=32%），香砂六君子汤治疗组临床治愈率显著高于对照组，但单药治疗亚组因对照方案差异存在高异质性，联合 PPI 治疗亚组疗效稳健性有限。

6. 采用固定效应模型分析（I²=0%，P=0.62），香砂六君子汤单药或联合常规西药治疗的复发率均显著低于对照组，且两种干预方式的复发率降低效应一致。

7. 采用随机效应模型分析（I²=21%），香砂六君子汤治疗组与对照组不良反应发生率无统计学差异，但相关证据因研究数量少、置信区间宽，确定性较低。

8.采用固定效应模型分析（I²=0%），香砂六君子汤治疗组胃镜下改善率显著高于对照组，其中联合用药亚组效果显著，单药亚组虽有改善趋势但未达统计学意义。

9.采用固定效应模型分析（I²=35%），香砂六君子汤治疗组胃镜下愈合率显著高于对照组，联合用药亚组效果显著，单药亚组无统计学差异。

10.通过网络分析筛选出香砂六君子汤 169 种活性成分，与反流性食管炎靶点交集得到 74 个潜在治疗靶点，核心活性成分为木犀草素、黄芩素等。

11.该网络包含 74 个节点和 764 条边，平均节点度为 20.6，为后续核心靶点筛选提供基础。

12.以节点大小反映度值，直观呈现活性成分、靶点及疾病之间的相互作用关系。

13.筛选出 AKT1、IL6、CASP3 等 18 个核心靶点，这些靶点在反流性食管炎病理过程中发挥关键作用。

14.GO 富集分析显示，香砂六君子汤治疗反流性食管炎的靶点主要参与对化学刺激的反应、凋亡等生物学过程，涉及膜筏、受体复合物等细胞组分，具备蛋白质结合等分子功能。

15.KEGG 富集分析揭示 123 条显著通路，核心通路包括 IL-17 信号通路、TNF 信号通路、凋亡通路等，提示香砂六君子汤通过调控炎症和凋亡发挥作用。

16.核心靶点（AKT1、CASP3 等）与关键通路（IL-17、TNF 等）形成相互作用网络，表明香砂六君子汤可能通过核心调控枢纽发挥多靶点治疗作用。

17.木犀草素与 AP-1、NF-κB 的结合亲和力优于奥美拉唑，形成更广泛的氢键网络，为香砂六君子汤的作用机制提供结构生物学证据。

【结论与讨论】

综上所述，该研究通过整合荟萃分析、网络药理学与分子对接技术，探究了香砂六君子汤（XSLJZD）治疗反流性食管炎（RE）的疗效与机制，结果显示，8 项随机对照试验（共 646 例患者）的荟萃分析表明，香砂六君子汤单独使用或与常规西药联合应用，均能显著提高 RE 临床总有效率、降低复发率，胃镜下改善率和愈合率也有显著优势，但临床治愈率相关结果稳健性有限，且未发现其与对照组在不良反应发生率上有显著差异，不过相关临床证据因部分研究存在方法学缺陷而确定性较低；网络药理学筛选出香砂六君子汤 169 种活性成分，核心成分为木犀草素、黄芩素和 β- 谷甾醇，其作用于 121 个潜在靶点，与 RE 相关靶点交集后得到 74 个潜在治疗靶点，进一步筛选出 AKT1、IL6、CASP3 等 18 个核心靶点，这些靶点主要参与对化学刺激的反应、凋亡等生物学过程，富集在 IL-17 信号通路、TNF 信号通路、凋亡通路等与 RE 病理过程密切相关的通路中；分子对接验证证实，核心成分与关键靶点结合稳定，其中木犀草素与 AP-1、NF-κB 的结合亲和力优于临床药物奥美拉唑，为香砂六君子汤的作用机制提供了结构生物学证据，同时该研究也指出，现有机制研究结果源于计算生物学分析，临床证据依赖小样本试验，需高质量临床试验与体外、体内实验进一步验证疗效及作用机制，未来研究应开展大样本、设计严谨的临床试验，并通过细胞实验、动物模型等验证核心成分 - 靶点 - 通路机制，同时关注其安全性和药代动力学特征，以明确香砂六君子汤治疗 RE 的具体分子机制和临床应用价值。

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