中晚期肝细胞癌以TACE为基础的综合治疗

文章来源:《介入放射学杂志》,2025,34：1-4

作者：仲斌演，滕皋军

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球高发的恶性肿瘤，近一半HCC发生于中国，2022年我国新发和死亡病例分别达到了36.77万和31.65万，分别名列所有恶性肿瘤的第4位和第2位［1］。由于起病隐匿、早诊率低，80%以上的HCC患者确诊时已处于中晚期，失去了接受根治性治疗的机会［2］。根据巴塞罗那（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系统，中期HCC患者标准的治疗方案为经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）［3］。一项针对全球范围内HCC治疗方式调查的BRIDGE研究结果表明，中期及晚期HCC患者最常用的治疗方式均为TACE［4］。在我国，TACE也是中晚期HCC患者最常使用的治疗方式［5］。

1TACE应用现状

两项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）及随后的多项研究奠定了使用碘化油的传统TACE（conventional transarterial chemoembolization，cTACE）为中期HCC标准治疗的基础［6-7］。Lencioni等［8］报告了一项包括101篇文献、涉及10 108例接受cTACE治疗患者的系统评价，结果显示，接受TACE治疗的患者客观缓解率（objective response rate，ORR）为52.5%、中位总生存期（overall survival，OS）为19.4个月。TACE的其他适应证还包括局部晚期HCC伴有血管侵犯但无肝外扩散的患者、无法进行手术或消融治疗的极早期或早期HCC以及作为肝移植的桥接治疗［9-10］。使用载药微球的TACE（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）被视为cTACE的替代方案，其具有在肿瘤组织中持续释放化疗药物和理想药动学的特点。然而，DEB-TACE相对于cTACE的优越性尚未得到充分证明［11］。

2TACE联合抗血管生成药物治疗中晚期HCC

动物实验表明，TACE联合抗血管生成药物（如恩度和索拉非尼）可显著抑制血管生成标志物［12］。在过去十余年中进行了多项RCT，以探索TACE联合靶向药物治疗HCC的安全性和有效性，但大多数研究结果均为阴性［9］。其主要有两个方面原因：①这些RCT使用了多种肿瘤应答评估指标（RECIST 1.1、mRECIST、RECICL）和主要研究终点，如至疾病进展时间（time to progression，TTP）、无进展生存时间（progression-free survival，PFS）、OS，使试验结果难以采取统一的标准进行评估，且传统的TTP和PFS是否能够充分反映TACE疗效仍不确定；②TACE预后受到多种因素的影响，如手术医师的技术操作水平、栓塞材料的选择、化疗药物的种类以及重复TACE的标准等，使这类RCT难以保证TACE疗效的均质性。

TACTICS研究是一项比较TACE联合索拉非尼与TACE单药治疗的Ⅱ期RCT，结果表明，TACE联合索拉非尼相较于单纯TACE可显著改善中期HCC患者的中位PFS（25.2个月比13.5个月；HR=0.59，P=0.006）［13］。然而，另一主要研究终点中位OS在联合组中未显示显著优越性（36.2个月比30.8个月；HR=0.861，P=0.40）。因此，将TACTICS研究视为“阳性”研究是不精确的。

迄今为止，唯一达到主要研究终点的试验是LAUNCH，这是一项在中国进行的Ⅲ期RCT，共纳入338例患者，比较了仑伐替尼联合TACE与仑伐替尼单药治疗晚期HCC的有效性与安全性。结果显示，联合组的中位OS显著长于单药组（17.8个月比11.5个月；HR=0.45，P＜0.001）［14］。该试验为将TACE加入晚期HCC患者的治疗提供了有力证据。

3TACE联合免疫治疗中晚期HCC

近年来，随着多项有效的RCT，以PD-（L）1抑制剂为代表的免疫治疗联合靶向/抗血管生成药物方案已成为晚期肝癌的一线治疗方案［15-17］。TACE与免疫和靶向治疗机制协同，有望为HCC患者带来更多的生存机会，且TACE与PD-（L）1抑制剂联合治疗已得到越来越广泛地应用［9］。为探索TACE联合以免疫治疗为基础的疗效和安全性，由中国医师协会介入医师分会发起的中国肝癌临床研究联盟（CHANCE）全国注册平台于2021年4月20日在南京启动。目前，CHANCE已发起二十多项关于TACE联合免疫治疗的临床研究。CHANCE001是一项入组了826例HCC患者的全国多中心回顾性队列研究，比较TACE联合PD-（L）1抑制剂和分子靶向治疗与TACE单药治疗不可切除HCC的有效性与安全性［18］。在倾向评分匹配后，联合治疗组相较于单纯TACE组的中位PFS显著延长（9.5个月比8.0个月；HR=0.70，P=0.002），中位OS也更长（19.2个月比15.7个月；HR=0.63，P＜0.001）。此外，联合治疗组的ORR也显著增高（60.1%比32.0%；P＜0.001）。在安全性方面，3/4级不良事件的发生率在联合治疗组和单药组分别为15.8%和7.5%。CHANCE001研究中纳入了多种PD-（L）1抑制剂和分子靶向药物组合，随后启动了CHANCE2211研究，纳入了固定组合的卡瑞利珠单抗和阿帕替尼［19］。结果表明，与TACE单药治疗相比，TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼显著改善了中位OS（24.1个月比15.7个月；HR=0.41，P=0.008）、PFS（13.5个月比7.7个月；HR=0.52，P=0.003）和ORR（59.5%比37.4%；P=0.002）。联合治疗组的3/4级不良事件的发生率略高于单药组（16.7%比8.2%）。

在进一步优化患者选择和统计分析设计后，CHANCE2201研究比较了TACE联合靶免（802例）与单纯靶免（442例）在晚期HCC（BCLC C期/CNLC Ⅲa期）的有效性及安全性，并采用了模拟目标试验框架分析［20］。结果显示，TACE联合靶免治疗组中位OS及PFS分别为22.6个月及9.9个月，ORR为47.3%，均显著优于单纯靶免治疗组的15.9个月和7.4个月，ORR为29.7%。安全性方面，3/4级不良事件发生率分别为22.2% 比18.1%。

上述CHANCE系列研究从多个维度证实了TACE联合免疫靶向药物治疗HCC有协同增效作用，形成了较为完整的证据链。值得注意的是，该系列研究挑战了BCLC推荐的对晚期HCC的治疗策略，即晚期HCC的治疗推荐方案应该更新为TACE+免疫靶向治疗。我国更新的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》已将伴有血管侵犯的局部晚期（Ⅲa）HCC患者的治疗推荐更新为TACE/TACE+免疫靶向治疗。

随着TACE联合免疫靶向药物治疗HCC研究的不断深入，目前已有两项RCT报道了其中期研究结果。EMERALD-1比较了TACE联合度伐利尤单抗+贝伐珠单抗治疗中期HCC的有效性和安全性［21］。该研究达到了主要研究终点：与单独TACE相比，TACE联合度伐利尤单抗及贝伐珠单抗带来了有临床意义的PFS（基于RECIST1.1）改善，两组的PFS分别为15.0个月及8.2个月（HR=0.77，P=0.032）。安全性方面，三联治疗组和单独TACE组中，分别有45.5%和23.0%的患者出现了3/4级不良事件。在欧洲肿瘤学年会（ESMO2024）上发布了LEAP-012的中期分析数据结果：与单独TACE相比，TACE联合帕博丽珠单抗及仑伐替尼显著提高了PFS（基于RECIST1.1）（14.6个月比10.0个月；HR=0.66，P=0.000 2）。远期预后方面，LEAP-012的结果与EMERALD-1类似，OS数据尚未成熟，但未达到预设P值。安全性方面，三联治疗组和单独TACE组中分别有71.3%和31.5%的患者出现了≥3级不良事件。从PFS角度分析，EMERALD-1及LEAP-012的研究结果与CHANCE系列研究的结果较为一致，但仍需进一步观察其OS的最终结果。目前，有多项TACE联合免疫治疗的系统药物治疗中晚期HCC患者的RCT正在进行中。

4总结

在免疫治疗时代，TACE结合免疫治疗为基础的全身治疗在对HCC的治疗中发挥着关键作用，以TACE为基石的综合治疗已成为中晚期HCC的重要治疗方式。该联合疗法的安全性和有效性随着越来越多证据的发表被证实。TACE联合免疫靶向药物治疗挑战了BCLC对晚期HCC的治疗策略推荐，即晚期HCC的治疗推荐方案应该更新为TACE+免疫靶向治疗。

［参 考 文 献］（略）

（收稿日期：2024-09-20）

（本文编辑：新宇）

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介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员
  

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告
  

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