《Science》为何有些妈妈生产时宫缩乏力？斯克利普斯研究所团队揭示PIEZO通道机械转导机制

母亲生产时，子宫需要“感觉到”胎儿的压力才能有效收缩。PIEZO通道就像是子宫里的“压力传感器”，把这种机械力变成生物信号帮助启动分娩。机械力在妊娠和分娩过程中广泛参与，但其确切作用和机制仍知之甚少。

（图片源自网络）

基于此，2025年11月13日，斯克利普斯研究所Ardem Patapoutian研究团队在Science杂志发表了“PIEZO channels link mechanical forces to uterine contractions in parturition”揭示了PIEZO通道将机械力与分娩过程中的子宫收缩联系起来。

作者发现机械激活离子通道PIEZO1和PIEZO2是推动产程进展的关键机械转导分子。在小鼠中，Piezo1和Piezo2的基因敲除导致子宫收缩减弱并引发严重的分娩障碍。组织特异性敲除实验表明仅在子宫或感觉神经元中单独缺失任一基因仅引起轻微缺陷，而两者同时缺失则显著损害分娩过程，显示出叠加效应。单细胞核测序结果显示，PIEZO功能缺失降低了子宫平滑肌细胞中缝隙连接蛋白连接蛋白43（Gja1）的表达，提示其与收缩功能受损之间存在机制联系。这些发现凸显了PIEZO通道在分娩过程中机械转导中的关键作用，并为分娩功能障碍提供了潜在的治疗靶点。

图一 子宫中PIEZO1和PIEZO2的表达

研究人员首先用单分子荧光原位杂交（smFISH）技术检测了小鼠生殖系统中Piezo1和Piezo2的分布。结果发现：Piezo1在子宫、宫颈等多种细胞中广泛表达，而Piezo2仅在少数特定细胞中出现比如妊娠晚期淋巴管内皮细胞和宫颈上皮细胞。这种“Piezo1广布、Piezo2受限”的模式在动情周期各阶段保持稳定，并在人类足月子宫组织中高度相似：PIEZO1在平滑肌中普遍表达，PIEZO2则几乎只存在于淋巴管内皮细胞。

由于生殖道能感知机械力（如牵张），而Piezo2是已知的关键机械感受器，研究者进一步追踪其神经支配来源。通过病毒标记Piezo2阳性感觉神经元并结合成像发现：Piezo2阳性神经纤维主要密集支配阴道和宫颈等下生殖道，极少进入子宫角尤其在妊娠晚期，子宫角几乎无Piezo2神经信号。此外，逆行示踪显示，这些感觉神经与Piezo1阳性神经元无重叠，表明Piezo1基本不参与感觉传入。

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综上，Piezo1主要在生殖组织内部细胞中表达可能参与局部机械响应；而Piezo2则特异性地标记来自背根神经节的感觉神经，负责将下生殖道的机械信号传入中枢。两者分工明确，共同构成生殖道机械感知的基础。

图二 Piezo1/2基因敲除动物的妊娠过程看似正常，但存在分娩缺陷

为了研究PIEZO通道在妊娠和分娩过程中的功能作用，作者利用HoxB8Cre小鼠构建了Piezo1/2缺失模型，该Cre工具可广泛靶向横膈膜以下的组织。

在非妊娠小鼠中，HoxB8Cre 能高效敲除子宫中除上皮外的大多数细胞中的目标基因。研究者在妊娠第18.5天验证发现，Piezo1 在双敲除小鼠的子宫平滑肌中显著减少，但在邻近的淋巴管内皮等非靶细胞中基本不受影响。

为避免胚胎自身缺失 Piezo 基因带来干扰，实验使用野生型雄鼠交配确保所有胎鼠至少保留一个正常拷贝。尽管 HoxB8Cre 介导的 Piezo2 敲除会影响交配行为，但通过延长交配时间仍可成功怀孕。敲除小鼠的胚胎数量和发育外观与对照组无异，说明 Piezo1/2 对妊娠维持影响不大。

然而，分娩时问题凸显：Piezo1/2 双敲除雌鼠产程明显延长，许多在妊娠第20天仍未完成分娩，而对照组通常在第19天顺利生产。单基因敲除小鼠则无此问题，提示两者可能存在功能互补。

为探究原因，研究者检查了子宫和宫颈组织结构。结果显示，妊娠晚期子宫分层正常，宫颈的细胞外基质重塑也无异常，排除了宫颈“打不开”的可能性。因此，分娩障碍更可能源于子宫收缩调控或机械感知缺陷而非结构性问题。

图三 Piezo1/2基因敲除动物存在子宫收缩缺陷

为了直接评估子宫收缩，作者使用可植入式压力传感器在动物自由活动状态下连续监测分娩期间的宫内压力。还使用一种配备红外光源和摄像头的三维打印笼盖在动物饲养笼中对其行为进行监测以记录分娩事件。

作者记录了Piezo1和Piezo2双敲除动物及其对照同窝仔鼠的分娩过程。敲除动物的产程明显更慢：大多数对照动物在2小时内完成全部分娩，而敲除动物的分娩则持续更长时间。因此，敲除动物两次产仔之间的平均间隔显著长于对照组，这与产程延长一致。

敲除小鼠分娩明显延迟：约一半在光照周期时间3之后才开始产仔，而所有对照小鼠均在此之前启动分娩。宫内压力监测显示，敲除小鼠在分娩时子宫收缩显著减弱：在第一只幼崽娩出后的2小时内，几乎无明显收缩，而对照组则频繁出现高强度压力峰值。敲除组的压力峰值平均强度也明显更低。但大多数敲除小鼠后期仍能出现一定程度的收缩增强，说明身体可能通过其他机制进行代偿。

总体来看，PIEZO1/2对分娩过程中强而有效的子宫收缩至关重要，其缺失会严重削弱产力，导致产程延长。

图四 子宫单细胞测序揭示了缝隙连接上调存在缺陷

PIEZO1和PIEZO2是能感知微弱机械力的离子通道，可在子宫收缩产生的压力下（甚至在分娩前一日）被激活，引发钙离子内流，进而可能调控基因表达。

为探究这一机制，研究者对妊娠第18.5天的Piezo1/2双敲除小鼠及其对照的子宫进行了单核RNA测序。结果显示：各类子宫细胞正常发育，比例无差异，说明PIEZO缺失不影响妊娠期子宫结构；仅在平滑肌细胞中发现少量差异表达基因，其中缝隙连接蛋白Gja1（连接蛋白43）显著下调。

Gja1对子宫收缩至关重要——既往研究显示其缺失会导致分娩延迟，与本研究中敲除小鼠的表现一致。通过smFISH进一步验证：Gja1在妊娠晚期平滑肌中高表达，但在敲除动物中明显减少。此外，从Piezo1缺失小鼠分离的子宫平滑肌细胞在受压时产生的机械电流显著减弱，证实PIEZO1是子宫主要的机械力传感器。

综上，PIEZO通道在分娩前通过感知子宫收缩产生的机械力，促进Gja1表达；而Gja1减少会削弱平滑肌细胞间的电耦合导致宫缩无力，从而引发产程延长。

总结

尽管无法直接在人体中验证PIEZO缺失的影响，但其在小鼠与人类子宫中的表达模式、GJA1的功能以及钙信号在宫缩中的核心作用均高度保守。结果提示：PIEZO通道很可能与L型钙通道协同调控人类分娩。因此，抑制PIEZO或可增强保胎效果，而激活PIEZO则有望成为新型引产策略。

文章来源

https://doi.org/10.1126/science.ady3045

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