《自然-医学》：额外每月一针，乙肝“清除率”提高5倍，创新药助力功能性治愈

全球约有2.54亿人患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，每年新增感染病例达120万例，每年超过百万HBV感染者因肝硬化和肝癌死亡。

由于患者肝脏中存在的共价闭合环状DNA（cccDNA）难以彻底清除，HBV感染目前尚无根治性疗法，功能性治愈是HBV感染治疗的重要目标，指停止治疗后乙肝表面抗原（HBsAg）持续阴性，伴或不伴乙型肝炎表面抗体（抗-HBs），HBV DNA低于最低检测下限，肝脏生化指标正常。目前常用的核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）治疗后的功能性治愈率普遍较低，患者仍需新型高效治疗方案。

近日，《自然-医学》（

Nature Medicine

截图来源：Nature Medicine

Elebsiran是一种在研siRNA类疗法，通过皮下注射给药，旨在降解HBV RNA转录本并限制HBsAg的产生。

该研究分为两部分。

• 第一部分为随机对照设计，将55名病毒已受抑制的慢性乙肝患者分为三组，分别接受PEG-IFNα单药治疗（队列1，18人）、elebsiran 200 mg联合PEG-IFNα（队列2，19人）、以及elebsiran 100 mg联合PEG-IFNα（队列3，18人），治疗为期48周。

• 第二部分为单臂设计（队列4），纳入31名此前在一项前瞻性研究中完成9剂elebsiran与HBV治疗性疫苗BRII-179联合治疗的患者，接受elebsiran 100 mg联合PEG-IFNα治疗。

• 48周试验期间，elebsiran每4周一次，共13剂；PEG-IFNα每周一次，共48剂；核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）为基础治疗；完成48周治疗期后，所有参与者继续接受NRTI直至第72周。

在第一部分中，联合治疗组的HBsAg清除率显著优于单药组：治疗结束时和结束后24周时，elebsiran 200 mg联合组HBsAg清除率分别为26.3%和21.1%，100 mg联合组维持在33.3%，而PEG-IFNα单药组始终仅为5.6%。贝叶斯分析进一步支持联合治疗的获益概率超过85%。

▲队列1-3患者在治疗不同时间点，HBsAg水平的分布情况（图片来源：参考资料[1]）

值得注意的是，在三个队列中，所有实现HBsAg清除的患者基线HBsAg水平均低于1500 IU/mL，其中大多数低于1000 IU/ mL，提示基线抗原水平可能是疗效的重要预测因素。

在第二部分中，队列4患者在治疗结束时和结束后24周时，HBsAg清除率分别为41.9%和29.0%。其中既往对BRII-179应答者（抗-HBs滴度≥10 IU/L）的HBsAg清除率分别高达57.9%和42.1%，而非应答者仅为16.7%和8.3%。这表明，治疗性疫苗不仅能激发部分患者的免疫反应，还可能作为筛选潜在功能性治愈人群的有效工具。

▲队列4患者以及按对BRII-179应答分层的患者，在治疗不同时间点，HBsAg水平的分布情况（图片来源：参考资料[1]）

从血清HBsAg水平随时间变化的趋势还能观察到，与队列1相比，队列2和队列3在第72周时血清HBsAg水平的平均变化明显更大，提示使用elebsiran和PEG-IFNα可增强HBsAg的下降；而与BRII-179无应答者以及队列2和3中未接受BRII-179治疗的患者相比，BRII-179应答者似乎经历了更大、更快速的HBsAg下降，提示免疫激活不仅可能影响HBsAg的下降幅度，还可能影响其下降的时间。

▲队列1-4患者从基线到第72周的HBsAg平均值变化（图片来源：参考资料[1]）

研究还发现，治疗结束时抗-HBs滴度≥100 IU/L的患者，其HBsAg清除的持续性更高，提示高滴度抗体可能与长期免疫控制相关。尽管如此，也有个别患者在未检测到抗-HBs的情况下仍维持HBsAg清除，说明还有其他因素影响免疫控制。

▲队列1-3（图d）和队列4（图e）患者抗-HBs滴度与HBsAg持续清除的关联（图片来源：参考资料[1]）

在安全性方面，联合治疗组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率与PEG-IFNα单药组相当，大多数为1级或2级，联合治疗的安全耐受性整体良好。

本研究提供了直接证据，支持elebsiran联合PEG-IFNα可提高慢性HBV感染患者的HBsAg清除率，而使用治疗性疫苗BRII-179可能有助于筛选患者提高治愈率。期待对这一HBV治疗模式的进一步探索将推动乙肝功能性治愈的实现。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Wong, G.LH., Yuen, MF., Lin, B. et al. Elebsiran and PEG-IFNα for chronic hepatitis B infection: a partially randomized, open-label, phase 2 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04049-z

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