诺奖得主David Baker最新Nature论文：AI从头设计抗体，实现原子级精度

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在医药领域，抗体药物一直是治疗各种疾病的重要武器。然而，传统的抗体开发过程犹如大海捞针，需要经过动物免疫或大规模筛选，耗时耗力且成功率低。

而现在，Nature期刊发表的一项的突破性研究有望彻底改变这一局面，利用 AI 实现了原子级精度的抗体从头设计。该研究来自诺贝尔奖得主、蛋白质设计先驱David Baker团队，论文题为：Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion。

传统抗体开发的困境

目前，全球有超过 160 种抗体药物获批上市，市场价值预计在未来 5 年内达到 4450 亿美元。但抗体开发面临着一个核心挑战：如何快速获得能够精准结合特定靶点的抗体？

传统的抗体发现方法，主要依赖动物免疫或随机库筛选，这些方法不仅耗时漫长，而且往往无法获得针对特定治疗靶点的抗体。更不用说，整个过程的成本高昂且成功率有限。

AI 革命：RFdiffusion 的巧妙设计

此前，华盛顿大学蛋白质设计研究所David Baker团队开发了一种名为RFdiffusion的 AI 蛋白质设计工具，能够从头开始设计结合特定靶点的抗体。今年 4 月，他们推出了经过专门训练和微调的RFdiffusion2，用于抗体设计。

RFdiffusion2 能够：

• 精准靶向任何感兴趣的目标表位；

• 专注于设计抗体的 CDR 区域（抗原识别的关键区域）；

• 采样抗体与靶点之间的不同结合方式。

研究团队将 RFdiffusion2 设计的抗体与酵母展示筛选相结合，能够从头生成与指定表位以原子级精度结合的抗体可变重链（VHH）、单链可变片段（scFv）和全抗体。

用于抗体设计的 RFdiffusion 的概述

实验验证：从虚拟设计到真实结合

研究团队针对四个疾病相关靶点——艰难梭菌毒素 B（TcdB）、流感血凝素、呼吸道合胞病毒和 SARS-CoV-2 的受体结合域，设计了抗体可变重链（VHH）。

实验结果显示，这些完全由 AI 从头设计的抗体，能够以纳摩尔级的亲和力结合目标靶点。最令人振奋的是，通过冷冻电镜结构分析证实，设计的抗体与靶点的结合方式与计算模型几乎完全一致。

原子级精度的惊人准确性

冷冻电镜结构分析揭示了这一技术的惊人精确度。设计抗体与流感血凝素复合物的结构显示，其与计算模型的主干结构偏差仅为 1.45 埃，而关键的 CDR3 区域偏差更是只有 0.8 埃。

这相当于在原子级精度上准确预测了抗体的结合方式，这种精确度在以前的计算方法中是难以想象的。

从单域抗体到双链抗体：技术的不断进化

在成功设计单域抗体后，研究团队进一步挑战了更复杂的单链抗体（scFv）设计。与单域抗体只有三个 CDR 不同，scFv 包含六个 CDR，设计难度大大增加。

研究团队开发了巧妙的组合装配策略，将不同设计中的重链和轻链进行智能组合，成功获得了靶向 TcdB 和 PHOX2B 肽-MHC 复合物的特异性 scFv 抗体。

两种 TcdB 结合scFv的冷冻电镜结构表征

亲和力成熟：让好抗体变得更好

尽管初始设计的抗体亲和力相对较低（微摩尔级），但研究团队通过 OrthoRep 系统进行亲和力成熟，成功将抗体亲和力提高了两个数量级，达到纳摩尔甚至亚纳摩尔水平。

更重要的是，冷冻电镜结构证实，亲和力成熟后的抗体保持了原始设计的结合方式和表位特异性，这意味着 AI 设计的核心特征在优化过程中得到了保留。

革命性的医疗前景

这项技术的意义远不止于学术研究。它有望彻底改变抗体药物的开发流程，从传统的“试错式”筛选转向精准的“设计式”创造。

对于传统方法难以靶向的疾病靶点，例如细胞内蛋白或特定构象的膜蛋白，AI 设计方法提供了全新的解决方案。此外，这种方法还能够针对特定表位进行精准设计，避免与内源性分子竞争，或精确阻断特定的蛋白质相互作用。

随着技术的不断成熟，AI 从头设计抗体有望成为生物医药领域的标准工具，为更多疾病提供全新的治疗选择。从传染病到癌症，从罕见病到慢性疾病，AI 从头设计的抗体药物可能会在未来几年内彻底改变医疗格局。

这项研究不仅展示了 AI 在生物医学领域的巨大潜力，更为我们打开了一扇通往精准医疗新时代的大门。在这个新时代里，设计一种靶向特定疾病的抗体，可能就像今天设计一个网页一样简单直接。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5