抗抑郁药总让人等待且效果不佳？科学家揭示5-Br-DMT通过5-HT受体调控实现快速非致幻性抗抑郁的机制

目前的一线抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），通常起效缓慢，且无法有效治疗大量患者，导致情绪障碍的治疗仍存在显著空白。近年来，迷幻类物质因其能够通过促进神经可塑性产生快速起效的抗抑郁效果而被视为有前景的替代疗法，但其致幻特性仍是其广泛用于治疗的主要障碍。

（图片源自网络）

基于此，2025年10月21日，巴塞罗那大学Raúl López-Arnau研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Neuropharmacology of halogenated DMT analogs:psychoplastogenic and antidepressant properties of 5-Br-DMT,a psychedelic derivative with low hallucinogenic potential”揭示了卤化DMT类似物的神经药理学：具有低致幻潜力的迷幻衍生物5-溴-DMT的心理可塑性和抗抑郁特性。

在本研究中，作者对一类新型卤化DMT衍生物：5-F-DMT、5-Cl-DMT和5-Br-DMT进行了药理活性、行为效应和治疗潜力的系统评估。通过体外、计算与体内多模型整合研究发现，在DMT的5号位引入卤素可调控其对5-HT受体（1A/2A/2B/2C）和SERT的亲和力与选择性。其中，5-Br-DMT虽能激活5-HT2A受体，却不引发小鼠甩头反应，表明其无致幻活性。单次注射5-Br-DMT即可显著缓解应激诱导的抑郁样行为，展现快速抗抑郁效果。综上，5-Br-DMT是一种非致幻性神经可塑性增强剂，具有作为新型抗抑郁药物的潜力。

图一 DMT衍生物中的卤素取代基可调节5-HT2A受体结合选择性，但不影响其偏向性激动效应

通过放射性配体结合实验和功能实验，研究了化合物在参与致幻反应的血清素受体（h5-HT1A/2A/2C）、hSERT以及h5-HT2B的活性。DMT及其5-卤代衍生物（如5-F-, 5-Cl-, 5-Br-DMT）对多种5-HT受体均具有高亲和力（纳摩尔级别）。在DMT的5号位引入氟、氯或溴原子后，其与5-HT受体（尤其是h5-HT1A）和血清素转运体（hSERT）的结合能力进一步增强。

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随着卤素原子体积增大，化合物对h5-HT1A受体的亲和力显著提高，其中5-Br-DMT对h5-HT1A的选择性最高（相对于h5-HT2A）。所有化合物对h5-HT2A受体的选择性均优于h5-HT2B，但对h5-HT2A与h5-HT2C受体的选择性相近。

功能实验显示，这些化合物能完全激活h5-HT1A和h5-HT2A受体，最大效应与天然激动剂5-HT相当。它们还能在微摩尔浓度下抑制血清素再摄取，且卤代衍生物的抑制效力均高于原始DMT，取代基越大，活性越强。

深入机制研究发现，尽管卤素取代提升了整体效力（氟最强），但随着原子体积增大，最大效应略有下降。重要的是，所有5-卤代DMT衍生物的偏向性模式与LSD和5-HT相似。无论是以5-HT还是LSD为参照，它们在G蛋白与β-arrestin通路之间的偏好程度基本一致。

图二 5-Br-DMT本身不引发甩头反应

DMT、5-F-DMT和5-Cl-DMT在小鼠中均能引发甩头反应，但效力（ED50）和最大效应（Emax）各不相同。甩头反应的剂量-反应曲线呈倒U型或达到平台期。

有趣的是，随着5号位点卤素取代基体积增大，其效力和最大效应均逐渐降低，而5-Br-DMT与生理盐水处理组相比，未能引发明显的甩头反应。体内甩头反应的最大效应与体外钙离子动员的效力（EC50）呈显著相关。此外，甩头反应的效力（ED50）与钙离子动员（5-HT2A受体介导）和cAMP累积抑制（5-HT1A受体介导）的EC50比值呈正相关。

为评估5-Br-DMT能够穿过血脑屏障并作用于中枢5-HT2A受体（甩头反应所必需），作者先给予小鼠5-Br-DMT预处理，随后注射诱导甩头反应能力最强的卤代化合物5-F-DMT。结果显示，5-Br-DMT的给药能够有效阻断5-F-DMT在小鼠中引发的甩头反应。所有测试化合物均在注射后60分钟引起剂量依赖性的体温降低。此外，所有化合物均导致运动活动减少。

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图三 5-Br-DMT促进神经可塑性

为了评估5-卤代DMT衍生物诱导可塑性相关基因表达的能力，作者在小鼠腹腔注射相应DMT衍生物30分钟后，测定了前额叶皮层和海马中Bdnf、Arc、Egr-1、Egr-2和Egr-3的mRNA水平。

所有测试的DMT衍生物均显著增加了前额叶皮层和海马中Arc基因的表达。此外，DMT、5-F-DMT和5-Br-DMT的给药也显著提高了两个脑区中Egr-2的表达水平。另一方面，5-F-DMT和5-Cl-DMT还能显著增加海马中Egr-1的基因表达。值得注意的是，5-Br-DMT是唯一一种能在前额叶皮层中显著上调所有检测基因（Arc、Egr-1/2/3）表达的化合物。尽管5-Br-DMT处理未显著影响前额叶皮层和海马中 Bdnf mRNA 的表达，但基于其在体内诱导即刻早期基因、在体外促进树突发育的能力，研究进一步评估了其结构可塑性作用。

在体外实验中，将皮层神经元在DIV4阶段用5-Br-DMT（10 µM）处理24小时，于DIV7进行MAP-2染色和Sholl分析。结果显示：与对照组相比，5-Br-DMT显著增加了树突交叉数、初级树突数、分支数和总树突长度，表明其可增强神经元结构复杂性。

由于5-Br-DMT几乎不引发甩头反应却能促进神经可塑性，因此作者评估其抗抑郁潜力。在悬尾实验中，小鼠连续四天接受6分钟束缚以诱导抑郁样状态。混合效应分析显示，生理盐水组在测试日的不动时间显著增加，表明模型成功；而5-Br-DMT处理组在测试日的不动时间显著更短，表现出明显的抗抑郁样效应。

总结

总之，本研究揭示的5-卤代DMT衍生物的神经药理学特征表明，它们在关键5-HT受体上的激活模式存在差异，而这些受体与小鼠的甩头反应及人类的致幻反应密切相关。这些差异导致了不同的行为效应并进一步支持了5-HT1A受体相互作用对该反应具有负向影响的观点。5-Br-DMT独特的药理学特性，包括其抗抑郁效果，凸显了其作为一种非致幻性心理可塑原物质的治疗潜力。本研究为下一代抗抑郁药物的设计开辟了新的方向，并为未来的药物研发提供了宝贵的见解。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03308-2

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