上海
成体干细胞在组织修复中发挥关键作用，其命运决定受特殊微环境——干细胞龛的调控。骨骼干细胞（ Skeletal stem cells, SSCs ）在损伤后如何被激活、扩增、迁移并分化为成骨细胞，是骨再生研究的核心问题。若调控失衡，可导致骨发育异常或损伤后修复失败。相较于通过软骨内成骨形成的长骨，颅面骨主要由膜内成骨形成，具有独特的再生机制【1, 2】。既往研究 表明 ，位于颅缝间充质的骨缝干细胞（ Suture stem cells, SuSCs ）是维持颅骨稳态与修复的重要细胞群，其标志物包括 Gli1 ， Axin2 ， Prrx1 ， Ctsk ， Bmpr1a 及 Ddr2【1-6】。颅缝干细胞（ SuSCs ）能通过迁移参与骨损伤修复，因此为研究远距离干细胞迁移与激活提供了理想的研究模型。颅骨损伤若未能有效愈合，常导致纤维性骨不连（ F ibrous nonunion s ）及高致残率，是颅颌面修复重建的重点与难点【7】。干细胞龛中的信号分子和细胞外基质在炎症等病理状态下发生变化，影响干细胞行为【8, 9】。因此，阐明 SuSCs 的调控机制，将有助于加深对颅颌面骨再生及相关疾病的细胞及分子生物学层面的认知。
2025 年 10 月 21 日 ， 四川大学华西口腔医 院、 口腔疾病防治全国重点实验室 、口腔医学 + 前 沿 医学创新中心 的 李博 和 哈佛大学牙学院（ Harvard School of Dental Medicine, HSDM ）、哈佛干细胞研究所（ Harvard Stem Cell Institute ）、丹娜 - 法伯 / 哈佛大学癌症中心（ Dana-Farber/Harvard Cancer Center ）的杨英姿（ Yingzi Yang ）延续前期研究工作，在ScienceSignaling上发表了题为Injury-induced niche factors Cxcl12 and Shh/Ihhcoordinate suture stem cell activationduringcalvarialbone regeneration的研究论 文 ，该研究揭示了小鼠颅骨损伤修复过程中，沿颅顶矢状缝分布的颅缝干细胞（ SuSCs ）的激活与募集机制。研究发现，损伤刺激可诱导创口处产生干细胞龛因子Cxcl12，其通过激活Gli1+SuSCs表面的受体Cxcr4，驱动SuSCs增殖并向损伤部位迁移。同时，Cxcl12还能上调Hedgehog家族成员Shh和Ihh的表达，进一步促进Gli1+SuSCs的扩增与成骨分化。若上述信号级联受到破坏，则会造成小鼠颅骨损伤修复障碍，并出现与人类颅颌面骨疾病患者相似的异常表型。
具体而言，本研究系统阐明了颅骨损伤后颅缝干细胞（ SuSCs ）的激活与募集机制，揭示了损伤诱导干细胞龛信号在远距离骨缺损修复中的核心作用。作者利用转基因小鼠颅骨损伤模型及 Gli1CreER;R26 tdTom /+ 谱系示踪系统，发现分布于颅缝间充质中的 Gli1⁺ SuSCs 在颅骨损伤后被迅速激活并向创口定向迁移。损伤部位首先诱导趋化因子 Cxcl12 在内皮细胞中高表达，该信号通过激活 Gli1⁺ SuSCs 表面的受体 Cxcr4 ，驱动干细胞扩增与趋化性迁移。进一步研究发现， Cxcl12 同时上调 Hedgehog 家族配体 Shh / Ihh 的表达，形成双重信号协同：在此过程中， Cxcl12–Cxcr4 轴主导迁移， Shh/ Ihh 信号促进增殖与成骨分化，二者在时间与空间上精确衔接，共同完成颅骨缺损的修复再 生（图1）。
图1 ：
Gli1CreER;R26
tdTom/+; Cxcl12-GFP 小鼠颅骨损伤部位高倍放大图 【 1 张代表性 Fig 】
机制层面，基于课题组前期研究 基础【10，11】，作者通过小分子药物干预和条件性基因表达、敲除手段证实，在体内阻断 Cxcr4 信号或中和 Cxcl12 可显著抑制 Gli1⁺ SuSCs 迁移并导致颅骨缺损修复失败；在小鼠 Gli1⁺ SuSCs 中激活 Gα s 信号（ Gli1CreER; R26 tdTom/+ ; Gnas R201H/+ ）可产生类似人类骨纤维结构不良（ F ibrous dysplasia , FD ）的表型，干扰干细胞的定向迁移；相反，在小鼠 Gli1⁺ SuSCs 中敲除 Gα s 信号（ Gli1CreER; R26 tdTom/+ ; Gnas f /f ）则会促进其过度增殖、异位骨化和颅缝闭合，产生类似人类进行性骨发育异常（ P rogressive osseous heteroplasia , POH ）的表型。上述结果表明， Gα s 信号通过精细平衡 Cxcl12–Shh/ Ihh 通路，维持颅骨发育与修复的稳态（图2）。
图2 ：颅骨损伤刺激下 Gli1 + SuSCs 激活、定向迁移、增殖及成骨分化示意图 【 1 张机制图】
综上所述，本研究揭示了颅骨损伤后由 Cxcl12 与 Shh/ Ihh 协同驱动的干细胞激活与骨再生机制，并阐明了 Gα s 信号在调控干细胞迁移与分化中的枢纽作用。该发现为颅骨再生提供了细胞和分子层面的深入见解，也为 FD 、 POH 、颅缝早闭（ Craniosynostosis ）等颅颌面骨相关疾病的精准干预提供了 新 的治疗思路。
四川大学华西口腔医 院、 口腔疾病防治全国重点实验室 、口腔医学 + 前 沿 医学创新中心 的李博副研究员 / 主治医师和东京齿科大学（ Tokyo Dental College, TDC ）的 黄地健仁（ Takehito Ouchi ） 副教授为论文共同第一作者， 哈佛大学牙学院（ Harvard School of Dental Medicine, HSDM ）、哈佛干细胞研究所（ Harvard Stem Cell Institute ）、丹娜 - 法伯 / 哈佛大学癌症中心（ Dana-Farber/Harvard Cancer Center ）的杨英姿（ Yingzi Yang ）教授为论文通讯作者。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adw7107
制版人：十一
参考文献
1. Zhao, H. et al. The suture provides a niche for mesenchymal stem cells of craniofacial bones.Nat. Cell Biol.17 , 386–396 (2015).
2. Maruyama, T., Jeong, J., Sheu, T. J. & Hsu, W. Stem cells of the suture mesenchyme in craniofacial bone development, repair and regeneration.Nat. Commun.7 , 10526 (2016).
3. Wilk, K. et al. Postnatal calvarial skeletal stem cells expressing PRX1 reside exclusively in the calvarial sutures and are required for bone regeneration.Stem Cell Reports8 , 933–946 (2017).
4. Debnath, S. et al. Discovery of a periosteal stem cell mediating intramembranous bone formation.Nature562 , 133–139 (2018).
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6. Bok, S. et al. A multi-stem cell basis for craniosynostosis and calvarial mineralization.Nature621 , 804–812 (2023).
7. Cooper, G. M. et al. Testing the critical size in calvarial bone defects: Revisiting the concept of a critical-size defect.Plast. Reconstr. Surg.125 , 1685–1692 (2010).
8. Watt, F. M. & Hogan, B. L. M. Out of eden: Stem cells and their niches.Science(80-. ). 287 , 1427–1430 (2000).
9. Morrison, S. J. & Scadden, D. T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells.Nature505 , 327–334 (2014).
10. Xu, R. et al. Gαs signaling controls intramembranous ossification during cranial bone development by regulating both Hedgehog and Wnt/β-catenin signaling.Bone Res.6 , 33–47 (2018).
11. Cong, Q. et al. A self-amplifying loop of YAP and SHH drives formation and expansion of heterotopic ossification.Sci. Transl. Med.13 , 1–17 (2021).
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