Aging cell | 最新研究表明：多吃蛋黄让你的血管重获年轻！

心血管疾病（CVD）仍是全球范围内致死和致残的首要原因。除了传统危险因素（如高血压、高胆固醇、糖尿病等），研究发现，衰老本身及其引发的细胞功能失调是CVD发生的根本机制之一。随着年龄增长，动脉弹性下降，主动脉僵硬加剧，成为CVD发展的早期特征和独立预测因素。衰老细胞在血管系统中广泛积聚，尤其在老年人主动脉壁中大量存在。它们通过分泌促炎因子和破坏性酶类，激发炎症、氧化应激和结构蛋白降解，显著加剧血管硬化。因此，清除衰老细胞正成为延缓血管老化、降低CVD风险的新策略。

此外，胆固醇代谢在CVD治疗中也被赋予新的意义。其代谢产物25-羟基胆固醇（25HC）除免疫调节功能外，还被发现具备“天然衰老细胞清除剂”的作用。研究显示，25HC通过靶向小热休克蛋白CRYAB，解除其对凋亡的抑制，促使衰老细胞被选择性清除，为治疗心血管老化提供了新的干预靶点。

在此背景下，2025年5月22日，来自美国科罗拉多大学的学者们在Aging cell上在线发表了题为“Late Life Supplementation of 25-Hydroxycholesterol Reduces Aortic Stiffness and Cellular Senescence in Mice”的研究性论文，该研究评估了25-羟基胆固醇（25HC）作为一种天然存在的胆固醇代谢产物的潜在清除衰老细胞（senolytic）作用，探讨其逆转血管细胞衰老并减少老年小鼠主动脉硬化的效果。研究发现，短期（5天）25HC处理可显著降低体内的主动脉僵硬度。同时研究证明了25HC对主动脉硬化的有益作用部分是通过抑制过量的衰老细胞实现的。25HC改善主动脉硬度的同时，也伴随着血管壁结构成分的有利重塑（例如，胶原蛋白1含量减少，α-弹性蛋白含量增加）。此外，25HC抑制了其推定的分子靶点CRYAB，调节了CRYAB调控的衰老细胞抗凋亡通路，并减少了细胞衰老的标志物。该研究结果表明，25HC是一种潜在的治疗手段，可靶向血管细胞衰老，降低年龄相关的主动脉僵硬度。

一、25HC通过抑制血管细胞衰老改善老年小鼠的主动脉僵硬

1）. p16-3MR小鼠模型评估25HC的抗衰老作用

研究采用p16-3MR转基因小鼠模型，该模型允许通过药物更昔洛韦（GCV）特异性清除表达p16的衰老细胞。研究对象为22–26月龄的雄性和雌性小鼠，分为三组：对照组、25HC处理组（50 mg/kg/d）和GCV处理组（25 mg/kg/d），均连续注射5天。前期研究未发现性别差异，因此本研究合并分析男女数据。

2）. 25HC可显著降低老龄小鼠主动脉僵硬度

通过体内检测主动脉脉搏波速度（PWV），作者发现25HC能显著降低主动脉僵硬，且其效果与清除衰老细胞的GCV类似。对照组小鼠在干预前后PWV明显升高，而25HC组在干预后PWV显著下降，提示25HC具有显著的血管保护效应。

3）. 25HC改善血管壁的力学性能

进一步体外检测显示，25HC处理后小鼠主动脉的弹性模量明显下降，表明其可降低血管固有机械刚度，改善血管弹性。与GCV处理组相比，25HC组弹性模量无显著差异，说明两者在力学改善方面效果相当。

4）. 25HC直接作用于主动脉组织，降低僵硬

体外孵育实验显示，25HC可直接作用于老龄小鼠的主动脉环，显著降低弹性模量。而在已用25HC或GCV处理过的小鼠中，组织再暴露于25HC后未见进一步改善，提示25HC的抗僵硬效应可能通过减少衰老细胞而实现，具有“上限效应”。

5）. 25HC促进血管结构的有利重塑

老龄小鼠主动脉中，Ⅰ型胶原的沉积明显增加，是导致僵硬的重要原因。25HC处理可显著减少Ⅰ型胶原含量（减少42%），同时增加关键弹性成分α-elastin的含量（增加59%），这些变化均有利于恢复血管弹性，且未伴随血管厚度或直径改变，说明为功能性而非结构性肥厚。

二、25HC通过调控CRYAB和SCAP信号缓解血管细胞衰老

6）. 25HC可显著减少血管中衰老细胞的负担

研究发现，25HC处理可显著降低主动脉中细胞衰老标志物p16的表达水平，减少幅度高达75%。此外，其他与细胞衰老相关的基因表达也被有利调控，如Cdkn2a和Cdkn1a显著下调，而反映细胞活力的Lmnb1上调，提示25HC可有效减轻血管内的衰老细胞负担。

HC靶向热休克蛋白CRYAB，调控关键抗凋亡通路

CRYAB是一种小型热休克蛋白，在细胞衰老状态下显著上调并形成聚集，阻止细胞凋亡。本研究显示，25HC可显著降低老龄小鼠主动脉中CRYAB蛋白及其基因表达水平，表明25HC通过下调CRYAB打破衰老细胞的“免死机制”，从而促进其清除。

8）. CRYAB调控的SCAP通路是25HC作用的关键靶点

SCAPs（衰老细胞抗凋亡通路）受CRYAB调控，是维持衰老细胞逃避死亡的核心机制。25HC处理后，多个SCAP通路关键因子（如p53、Casp3、Bax、Parp1、Cycs）表达上升，说明其可促进衰老细胞恢复凋亡敏感性。尽管部分指标统计学尚未显著，但趋势一致。

9）. 综合SCAP指数提示25HC系统性重塑衰老相关通路

为了更全面评估SCAP通路的整体变化，研究构建了一个综合的“SCAP指数”，结果显示25HC处理组该指数显著上升（增加35%），进一步佐证25HC对CRYAB-SCAP网络的整体调控能力。机制上，25HC可能通过干扰CRYAB蛋白聚集，诱导蛋白质稳态压力和凋亡，恢复组织正常更新节律。

三、如何补充25HC

1. 胆固醇摄入与体内转化

25HC 是由酶胆固醇‑25‑羟化酶（CH25H）将胆固醇转化生成的

也就是说，足够的膳食胆固醇供给是生成25HC的基础。常见高胆固醇食物包括：红肉、蛋黄、内脏、鱼油和乳制品（适量！适量！适量！）。

2. 氧化甾醇（oxysterols）食物来源

25HC 隶属氧化甾醇的一种，而氧化甾醇可在高温加工如烘烤、煎炸过程中生成，因此加工肉制品、奶酪、蛋类等高温烹饪食品中可能含有微量25HC或其他氧化胆固醇化合物。（还是少吃吧）

3. 免疫刺激与体内天然生成

研究表明，感染、炎症或免疫激活状态下，巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞会激活CH25H酶，从而内源性合成25HC。（健康最重要）

4.维生素D补充

在维生素 D 缺乏症的患者中，通过饮食补充维生素 D（每周 50,000 IU，持续八周）并结合光疗后，他们的血浆中 25-HC 的浓度出现增加。（不错的选择）

原文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70118

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