祝贺特宝生物拓培非格司亭注射液（珮金）新增适应症获批临床试验！解锁大鼠子痫前期模...

1月6日，特宝生物收到国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》，批准公司开展珮金（通用名称：拓培非格司亭注射液）新增适应症“适用于降低子痫前期发生率”的临床试验。

图1 珮金（拓培非格司亭注射液）新增适应症获得药物临床试验批准

珮金（拓培非格司亭注射液）为我国自主研发的长效人粒细胞刺激因子，已获批适用于非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。新适应症获批公告指出，珮金可通过与胎盘滋养层细胞上的特异性受体（GCSFR）结合，激活信号通路促进滋养层细胞迁徙、侵袭、血管重铸，进而促进胎盘植入和发育，有望降低子痫前期的发生率。

子痫前期(Preeclampsia，PE)是常见的妊娠并发症,表现为妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿、水肿等症状,其发病率约为5%~10%，是导致孕产妇和围产儿死亡率增高的一个重要原因。传统观点认为，滋养细胞侵入和螺旋动脉重塑异常可导致胎盘血流减少，引发大量的可溶性分子或毒素进入母体血液循环，导致血管内炎症反应和内皮细胞功能紊乱，从而产生相应的临床症状。针对子痫前期发病机制不断深入的研究发现，血管内皮机能障碍、氧化应激、胎盘滋养细胞分化和植入不全及母胎间的异常免疫反应等都与PE的发生密切相关。

目前普遍认为，血管内皮细胞损伤是PE发生病理变化的基础，是其发病的中心环节，引起内皮损伤的原因很多，其中血管内皮细胞因子的合成和表达失常是导致血管内皮细胞损伤的关键因素之一[1]。血管内皮细胞生长因子(Vascularendothelialcell growth factor，VEGF)是一种血管源性生长因子，可导致内皮有丝分裂，增加血管通透性。已有多项研究发现PE患者血液中总VEGF和可溶性fms样酪氨酸激酶1(Soluble fms like tyrosinase kinase1，sFlt1)显著升高，而游离VEGF水平则显著下降[2]。sFlt1是VEGF的受体,血浆中增高的sFlt1与VEGF结合,可抑制其对血管的作用,同时使游离的VEGF减少,从而导致血管内皮细胞机能障碍[3]。

一方面，集萃药康采用RUPP手术减少子宫动脉血流，模拟胎盘血流灌注不足建立大鼠子痫前期模型，这是非常经典的一种构建方法，广泛应用于子痫前期机制研究与药物评价中。

图2 基于大鼠RUPP子痫前期模型的药物非临床评价流程

另一方面，集萃药康根据子痫前期发病机制并参考前沿研究数据，构建了sfit1过表达腺病毒，利用sfit1对VEGF的拮抗作用导致孕鼠子宫血管生成异常，建立大鼠子痫前期模型[4]。该模型弥补了RUPP模型仅支持妊娠晚期子痫疾病研究的局限，适用于针对妊娠中晚期免疫应答、滋养细胞浸润、血管重塑异常过程的研究，进一步夯实了子痫前期药物非临床评价的模型基础。

图3 基于sflt-1腺病毒诱导大鼠子痫前期模型的药物非临床评价流程

集萃药康不断丰富子痫前期模型资源，搭配无创血压、有创血压检测及其他分子生物学检测方法，助力特宝生物拓培非格司亭注射液在子痫前期疾病的非临床药效评价，为子痫前期疾病机制研究及药物开发提供强有力的支持。

参考文献：

[1]Rana, Sarosh , et al. "Preeclampsia: Pathophysiology, Challenges, and Perspectives (vol 124, pg 1094, 2019)." Circulation research: a journal of the American Heart Association 1(2020):126.

[2]Richard M., Burwick , and R. M. Hellen . "Angiogenic Biomarkers in Preeclampsia." Obstetrics and Gynecology: Journal of the American College of Obstetricians and Gynecologists 4(2024):143.

[3]Sharon E, Maynard, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1(sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest, 2003, 111:649-658.

[4]Venkatesha, Shivalingappa , et al. "Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. " Nature Medicine 12.6(2006):642.

(药康生物)