Cell Stem Cell | 许明江/王建龙/杨逢春合作揭示急性髓系白血病的关键致癌因子PSPC1及其治疗潜力

2025年2月14日，德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校许明江、哥伦比亚大学王建龙和德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校杨逢春合作在Cell Stem Cell上发表了文章PSPC1 exerts an oncogenic role in AML by regulating a leukemic transcription program in cooperation with PU.1。研究人员发现 PSPC1 (Paraspeckle Component 1) 在 急性髓系白血病 (AML) 中异常高表达，并且与患者的不良预后密切相关。通过体外实验和小鼠模型，证明了PSPC1是AML细胞维持其致癌特性的必需因子，而正常造血细胞却不依赖它。机制上，PSPC1与 PU.1 协同作用，调控特定的白血病转录程序，并激活关键癌基因 NDC1，从而促进AML的发展。

本研究建立在过去多项关于 PSPC1 生物学功能及其染色质调控能力的研究基础上，特别是王建龙主导团队及合作者许明江和沈晓骅在2018年发表的Nature Genetics研究中发现PSPC1可以通过RNA依赖性机制将 TET2 招募到染色质，并调控ERVs的活性 （Guallar et al., Nat Genet, 2018） 。这项研究首次揭示了PSPC1在染色质调控中的角色，为后续建立基因敲除小鼠模型研究其在AML中的功能奠定了基础。另外，在2022年Nature Chemical Biology的研究中，沈晓骅主导团队及合作者王建龙揭示了PSPC1如何通过RNA介导的相分离机制增强RNA聚集，并促进RNA聚合酶II的结合和转录激活 （Shao et al., Nat Chem Biol, 2022） 。这项研究表明PSPC1不仅是RNA结合蛋白，还可以直接影响基因转录，进一步支持其作为AML关键调控因子的可能性。

该篇Cell Stem Cell文章的主要发现有：

1. PSPC1 在 AML 患者中高表达，与不良预后相关（原文图1A-D）

AML是一种造血系统恶性疾病，其特征是髓系祖细胞无法正常分化并异常增殖。研究人员通过癌症细胞系百科全书 (CCLE) 和基因表达数据库 (GEO) 发现，PSPC1在AML细胞中的表达显著高于其他癌症类型。此外，还分析了 TCGA 和 Beat AML 数据库，发现PSPC1高表达的AML患者存活率明显降低，并且在AML复发时PSPC1表达进一步升高。

2. PSPC1 是AML细胞生存和白血病特性的关键维持因子（原文图2A-E）

为了验证PSPC1的功能，研究人员使用shRNA 和 CRISPR-Cas9技术敲除PSPC1，发现AML细胞的生长受到严重抑制，同时细胞分化增强，白血病细胞的自我更新能力被显著削弱。更重要的是，PSPC1敲除导致AML细胞的凋亡增加、克隆形成能力下降，表明PSPC1对于AML细胞的生存至关重要。

3. PSPC1 敲除抑制 AML 在小鼠模型中的进展（原文图3A-G）

研究人员利用 人AML细胞异种移植小鼠模型，观察PSPC1敲除对白血病进展的影响。结果表明，PSPC1敲除后，AML细胞在小鼠体内的扩增显著减少，小鼠存活时间显著延长。此外，AML细胞在骨髓中的浸润减少，表明PSPC1在 AML细胞增殖和致瘤性 中发挥了重要作用。

4. PSPC1 通过 PU.1 调控白血病特定的转录程序（原文图6A-M）

通过 ChIP-seq 和 RNA-seq 联合分析，研究人员发现PSPC1结合在AML细胞的特定基因调控区，并且这些区域富含 ETS家族转录因子 （包括PU.1） 的结合位点。免疫共沉淀实验进一步证实，PSPC1与PU.1直接相互作用，并共同调控多个AML关键基因的表达。此外，PU.1的敲除导致AML细胞的增殖下降，并影响PSPC1靶基因的表达，说明PSPC1通过 PU.1 介导AML的基因调控。

5. PSPC1 直接激活 NDC1 以促进AML的存活（图原文7A-N）

在分析PSPC1的下游靶基因时，研究人员发现NDC1是其重要的癌基因之一。NDC1的高表达与AML患者的不良预后相关，并且NDC1的敲除可模拟PSPC1丧失所带来的AML细胞增殖抑制和细胞周期停滞。此外，NDC1的过表达可部分恢复PSPC1敲除导致的AML细胞生长抑制，表明 PSPC1-NDC1 分子轴 在AML致癌过程中起着关键作用。

研究发现总结模型图

本研究首次揭示了PSPC1作为AML的关键致癌因子，不仅维持AML细胞的自我更新，还通过 PU.1 介导的转录调控 促进AML的存活。特别是，PSPC1的敲除对正常造血干细胞 (HSCs) 几乎没有影响，但对AML细胞却具有强烈的抑制作用，表明PSPC1可能是一个理想的AML靶向治疗靶点。这项研究为开发PSPC1抑制剂提供了理论支持，也为AML治疗带来了新的希望。

尽管AML的治疗方法近年来取得了一定进展，但由于其高度异质性，仍然缺乏普适性的靶向治疗策略。该研究表明，PSPC1可能是AML多种亚型的 “共同依赖因子”，为AML的精准治疗提供了潜在的新策略。

本研究由许明江 （德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校）、王建龙 （哥伦比亚大学） 和杨逢春 （德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校） 共同领导完成，团队整合了分子生物学、基因组学和疾病模型等多种方法，共同揭示了PSPC1在AML中的致癌机制。此外，本研究建立在王建龙、许明江和沈晓骅早期对PSPC1功能及相分离调控的研究成果基础之上，为AML的靶向治疗提供了新的理论依据和实验支持。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.01.010

制版人：十一

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