疫苗前沿 | Science：流感疫苗设计重大进展！

在一项新的研究中，来自斯坦福大学医学院和辛辛那提大学医学院的研究人员设计了一种方法，使得人类季节性流感疫苗更广泛有效，并可能保护人类免受具有大流行潜力的新流感病毒变种的侵害。他们在体外培养的人扁桃体类器官中证实了这种方法的有效性。相关研究结果发表在2024年12月20日的Science期刊上，论文标题为“Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses”。

流感季节来了，流感可不是闹着玩的。每年，流感病毒导致数十万人死亡，数百万人被送往医院。我们中的许多人接种的季节性流感疫苗旨在防止这种情况发生，通过提高我们的免疫系统的免疫力，加快其与病毒作斗争的准备。

这种反应的一个关键组成部分是抗体的产生：特异性的抗体可以选择性地结合到目标病毒上，就像一块拼图与它的邻近拼图拼在一起一样，当配合足够紧密且在正确的位置时，就可以防止病毒进入我们的细胞并在细胞内复制。

任何经典疫苗都会以一种无威胁的方式将病原体的一个或多个激活免疫系统的生化特征（即抗原）呈递给免疫系统的各种细胞，而这些细胞的任务是仔细记录和记住属于感兴趣病原体的特定抗原，即疫苗所针对的抗原。

当真正的病原体出现时，这种记忆会启动并唤醒那些原本处于休眠状态的免疫细胞，让它们跳起来、泵起来并消灭有害的病原，最好是在它入侵任何宿主细胞之前。

流感病毒布满了分子钩，用来附着在人体呼吸道和肺部的脆弱细胞上。这种称为血凝素（hemagglutinin）的钩状分子是流感疫苗中的主要抗原。

标准流感疫苗包含四种血凝素版本的混合物，这四种血凝素版本代表着四种常见流行的流感病毒亚型。这些作者的目标是保护人类免受这些流感病毒亚型中的任何一种最终通过人类的鼻孔并在其呼吸道中停留的影响。

不过，标准流感疫苗的疗效并没有达到应有的水平。论文通讯作者、斯坦福大学医学院微生物学与免疫学教授Mark Davis博士说，近年来，它的有效性在20%至80%之间。

Davis说，这主要是因为许多接种疫苗的人未能对这种疫苗中代表的一种或多种流感病毒亚型产生足够的抗体。论文第一作者是Davis实验室基础科学研究助理Vamsee Mallajosylula博士。

Davis说，奇怪的是，大多数人只对其中的一种流感病毒亚型产生了强烈的抗体反应。但是，他和他的同事们弄清楚了为什么会发生这种情况，并找到了一种方法来迫使人体免疫系统对所有四种流感病毒亚型产生强烈的抗体反应。这可能会对疫苗的能力产生巨大影响，使人体免受流感病毒感染的轻微后果，更不用说更严重的后果了。

它是如何起作用的

Davis说，人们普遍认为，个体的免疫反应部分上是由于免疫学家戏称的“原始抗原原罪（original antigenic sin）”。

“我们的想法是，我们第一次遭受流感病毒感染会使我们对感染病毒所属的任何亚型产生反应。随后的流感病毒暴露，无论如今是哪种流感病毒亚型攻击我们，都会引发对第一种亚型的优先甚至排他反应。”

人们一直认为，从免疫学角度来说，我们的一生都是由最初的相遇而决定的，不管现在是哪种亚型困扰着我们。

Sankey流程图描述了接种不同疫苗亚型(A) H1、(B) H3和(C) B后每个供体的血清素抑制（HAI）反应变化。

但事实并非如此。Mallajosylula进行的一项分析表明，推动人类的免疫系统对流感疫苗的四种亚型中的一种或另一种产生抗体反应的主要是我们的基因，而不是我们的第一次接触。Mallajosylula发现，大多数人对不同流感病毒亚型的免疫反应不平衡（免疫学家称之为“亚型偏差”），包括77%的同卵双胞胎和73%的新生儿，这些人之前没有接触过流感病毒或流感疫苗。

Davis团队找到了一种方法，可以诱导人体的免疫系统关注流感疫苗中代表的所有四种亚型。这是它的工作原理。

B细胞——作为我们身体抗体工厂的免疫细胞——对它们产生的抗体非常挑剔。单个B细胞只会产生一种仅适合一种或极少数抗原形状的抗体。

B细胞对它要注意的抗原---也就是说，正是B细胞产生的抗体会结合的抗原---同样挑剔。当这种抗原出现时，B细胞会识别并吞噬它。

这是第一步。接下来，B细胞将抗原切割成称为肽的小片段，并在其表面展示出来，供称为辅助T细胞的流动免疫细胞检查，辅助T细胞后续的刺激服务对于将展示抗原片段的B细胞转化为分泌抗体的B细胞至关重要。

辅助T细胞和B细胞一样挑剔。辅助T细胞只会将其注意力放在展示特定T细胞应当会作出反应的抗原衍生肽的B细胞上，即使如此，也只有当该肽被B细胞以无数种形式产生的匹配分子珠宝盒之一抓住时。

但是，不同的肽需要不同的分子珠宝盒。根据在基因抽签中的运气，人体对这些特殊的分子珠宝盒的选择因人而异，这给我们中的许多人留下了大量与来自一种流感病毒亚型血凝素的肽相匹配的分子珠宝盒，但与来自另一种流感病毒亚型血凝素的肽相匹配的分子珠宝盒要少得多。

在标准流感疫苗配方中，与四种常见流感病毒亚型相对应的四种抗原在混合物中作为单独的颗粒递送。

为了克服流感病毒亚型偏差，Davis、Mallajosylula和他们的同事们将所有四种抗原共价偶联在一起。他们设计了一种疫苗，其中四种流感病毒亚型的血凝素在分子基质支架上化学结合在一起。

这样，任何识别并开始摄入这种疫苗的四种血凝素中的一种或另一种的B细胞最终都会吞噬整个基质，并在其表面展示所有四种抗原的片段，从而诱导免疫系统对所有这些抗原做出反应，尽管它有不这样做的倾向。

迫使B细胞将所有四种血凝素亚型内化，而不仅仅是其中的一种，有效地增加了B细胞表面展示每种亚型血凝素衍生肽的数量，尽管B细胞的分子珠宝盒库存不均匀，而且存在比例失衡。

这反过来又使辅助T细胞更有可能偶然发现它们爱恨交加的抗原样本。它们会活跃起来，开始狂热地增殖，向任何展示这种抗原的B细胞发散，并刺激它们产生抗体。这些选定的B细胞也会增殖，最终大量产生抗体，这些抗体可能会阻止流感病毒（无论哪种亚型）的传播。

人扁桃体类器官

Davis、Mallajosylula和他们的同事们通过将他们的四抗原疫苗构建物放入含有人类扁桃体类器官的培养物中来进行测试。在实验室培养皿中，这些类器官自发地重建成小扁桃体球体，每个球体就像淋巴结一样发挥作用，而淋巴结是抗体制造的理想环境。

果然，这些类器官中的B细胞识别了四种偶联在一起的血凝素分子中的任何一种，吞噬了整个基质，并潜在地展示所有四种血凝素亚型的片段，从而招募了更多的辅助T细胞来启动它们的激活。结果就是对所有四种流感病毒亚型都产生稳健的抗体反应。

人们对一种可能导致下一次毁灭性流行病的禽流感病毒毒株相当担忧，最近在加利福尼亚州、这种毒株在德克萨斯州和美国其他地区的废水和牛奶中检测到。虽然这种类型的毒株还不能在人与人之间轻易传播，但它可能会发生变异以获得这种能力，因此被认为是一种潜在的重大风险。

这些作者进一步发现，他们可以通过用将四种季节性流感抗原和禽流感病毒血凝素偶联在一起的五抗原疫苗构建物给扁桃体类器官接种疫苗，从而大大增强对禽流感病毒的抗体反应，而不是在仅用禽流感病毒血凝素或将其与不同构建物上的四种季节性抗原组合使用进行疫苗接种时得到温和的反应。

Davis说，“通过这种方式克服流感病毒亚型偏差，可以生产出更有效的流感疫苗，甚至可以扩展到导致禽流感的毒株。禽流感很可能会引发我们的下一次病毒大流行。”

参考资料： Vamsee Mallajosyula et al. Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses . Science, 2024, doi:10.1126/science.adi2396.

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撰写| Bioon细胞

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice