有效缓解化疗耐药！中山大学发文：发现胃癌靶向治疗新策略

【导读】化疗耐药是胃癌（GC）治疗失败的主要原因。然而，奥沙利铂（OXA）耐药的机制尚不明确。

10月11日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Gastric Cancer Actively Remodels Mechanical Microenvironment to Promote Chemotherapy Resistance via MSCs-Mediated Mitochondrial Transfer”，本研究中，研究人员证明了细胞外机制信号在GC中的OXA耐药中起着关键作用。研究人员选择了OXA耐药的GC患者，并通过单细胞测序分析了肿瘤组织，发现GC细胞的线粒体含量以一种合成独立的方式增加。此外，研究人员发现GC细胞中增加的线粒体主要来自间充质干细胞（MSCs），它们可以修复线粒体功能并降低GC细胞的自噬水平，从而导致OXA耐药。此外，研究人员研究了其潜在的机制，发现线粒体转移是由细胞外基质（ECM）的机制信号介导的。在OXA治疗后，GC细胞在肿瘤微环境中积极分泌ECM，增加了肿瘤组织的硬度，促进了线粒体从MSCs转移到GC细胞的微囊泡（MVs）中。同时，抑制与机制相关的RhoA/ROCK1通路可以减轻GC细胞的OXA耐药。总之，这些结果表明，基质硬度可以作为识别化疗耐药性的指标，靶向与机制相关的通路可以有效缓解OXA耐药性并提高治疗效果。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404994

背景信息

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胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。据估计，2020年全球新发胃癌病例超过100万例，导致768,793人死亡。目前，胃癌的治疗主要依赖于手术，但通常会结合化疗等多学科综合治疗模式。术后两年内约有50%的患者会出现复发或转移，5年生存率较低，对人类生命和健康构成严重威胁。

奥沙利铂是一种第三代铂类抗肿瘤药物，对肿瘤具有良好的疗效；与顺铂相比，它大大降低了肾毒性和耳毒性。然而，化疗耐药是胃癌治疗失败的主要原因。目前对OXA耐药机制的研究主要集中在肿瘤本身。首先，肿瘤细胞的DNA修复机制。肿瘤细胞通过增强DNA修复机制来减少OXA引起的DNA损伤，从而降低OXA的疗效。其次，肿瘤内药物转运通道的改变。异常通道降低肿瘤内的OXA浓度，降低OXA的疗效。第三，肿瘤细胞的凋亡途径受损。肿瘤细胞的相关凋亡途径的基因突变或缺陷可能发生，导致凋亡受阻，OXA的治疗效果降低。在这篇论文中，研究人员主要关注肿瘤微环境（TME），深入探讨微环境参与OXA耐药的机制，这对胃癌的治疗和预后具有非常重要的作用。

对OXA耐药的GC细胞会增加细胞外基质的硬度，以主动重塑肿瘤微环境

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研究人员首先比较了Vehicle组和OXA组的弹性模量。结果显示，OXA组的弹性模量显著增加。此外，有报道称基质的硬度与组织纤维化和细胞外基质沉积有关。因此，研究人员接下来测量了α-SMA和I型胶原蛋白的蛋白水平以及胶原沉积水平（通过PSR染色检测）。结果显示，OXA组的α-SMA和I型胶原蛋白水平以及胶原沉积水平均显著增加，这表明OXA耐药促进了细胞外基质的积累并增强了基质的硬度。为了进一步探索基质硬度增加的机制，研究人员分析了单细胞RNA测序数据，发现成纤维细胞的ECM评分最高，在OXA耐药后，ECM相关RNA表达水平也显著增加，这表明成纤维细胞在OXA耐药后细胞外基质沉积中发挥了关键作用。接下来，研究人员用OXA处理单克隆培养的MSCs，并提取MSCs的mRNA。令人意外的是，qRT-PCR结果显示，MSCs组和MSCs+OXA组之间的ECM相关基因表达没有显著差异，这表明OXA诱导的MSCs分泌ECM需要肿瘤微环境中其他细胞的参与。之前的研究报道称癌细胞促进MSCs分泌胶原蛋白、细胞因子和趋化因子等蛋白质。因此，研究人员分析了单细胞RNA测序数据，发现GC细胞通过增强配体-受体结合来调节间充质细胞分泌ECM。另外，研究人员发现在MSCs+GC细胞共培养系统中，OXA治疗后ECM相关基因的表达增加，这表明GC细胞在促进MSCs表达ECM相关基因方面发挥了重要作用。尤其是，研究人员还发现OXA促进了GC细胞中ECM成分的mRNA水平。这些结果表明，ECM主要由MSCs和GC细胞分泌。为了进一步证实OXA治疗促进ECM积累并增强ECM硬度的结论，研究人员将MSCs-GC细胞通过皮下注射的方式注射到免疫缺陷小鼠体内。结果显示，OXA治疗后，弹性模量和ECM显著增加。总之，这些发现证实了结论，即OXA耐药的GC细胞通过增加ECM硬度来积极重塑肿瘤微环境。

OXA耐药会增加组织的硬度

为了进一步探究是否靶向RhoA/ROCK1通路可以增强OXA在体内对GC细胞的杀伤作用。这些携带肿瘤的小鼠从第10天起接受OXA（5 mg/kg）和Y-高基质硬度激活MSCs中的RhoA/ROCK1信号通路，驱动MSCs中的线粒体向GC细胞转移，恢复GC细胞的线粒体功能，从而降低GC细胞的线粒体自噬水平，改善细胞存活。有针对性地靶向与基质硬度相关的信号通路可以有效缓解OXA耐药性并改善OXA的治疗效果。

结论

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总的来说，研究人员发现胃癌中的OXA耐药性与基质硬度有关，这表明基质硬度可以作为诊断化疗耐药性的一种方法。就OXA耐药的机制而言，研究人员发现高基质硬度促进MSC细胞的线粒体转移到GC细胞中，帮助肿瘤细胞生存，从而导致化疗耐药。靶向与机制相关的RhoA/ROCK1通路可以抑制线粒体转移并缓解化疗耐药。因此，研究人员建议在治疗胃癌时，结合RhoA/ROCK1抑制剂可增强OXA的抗肿瘤杀伤效果。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404994

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