治疗冠心病，抗炎是关键！2024 ESC带来治疗新靶点

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冠心病抗炎道路该如何走？

整理：key

引言

动脉粥样硬化是一种动脉壁的慢性炎症性疾病，是急性冠状动脉综合征（ACS）的病理生理基础。研究发现[1]，动脉粥样硬化的发生发展与炎症有关，而他汀类药物作为一种调脂药在冠心病患者中应用广泛，但其临床实践的得益并非完全来自于调脂作用，与其具有的包括抗炎作用在内的各种非降脂疗效有关。

英国当地时间8月30日-9月2日，2024年欧洲心脏病学年会（ESC 2024）在英国伦敦现场及全球在线拉开帷幕。来自法国蒙彼利埃大学的Francois Roubille教授对冠心病抗炎治疗进行了深入阐述，本文将整理重要内容，以饕读者。

Francois Roubille教授会议截图

炎症在动脉粥样硬化中作用的探究史

首先，Francois Roubille教授分享到，在过去的40年里，炎症在动脉粥样硬化（AS）中的作用已经积累了诸多证据（图1）。炎症是一个复杂的调控网络，涉及多种炎性细胞的活化、炎性因子的释放及炎症通路的激活等多种因素参与。

图1炎症在动脉粥样硬化中的作用[2]

大量的临床前研究和临床研究证实先天性免疫应答和获得性免疫应答共同驱动了AS的进展，促AS和抗AS两个免疫网络的失衡促进了AS的进展及随后的心血管事件的发生，找到正确的调控靶点是AS抗炎治疗成功的关键。

国际多中心临床试验CLEAR研究[3]在为期40.6个月的中位随访时间内发现，基线高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平与心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和心血管死亡的主要复合结局事件的发生风险升高显著相关；此外与心血管死亡和全因死亡风险增加显著相关。

相比之下，基线低密度脂蛋白（LDL-C）水平与心血管事件发生的关联对于主要复合结局事件来说幅度较小，与心血管死亡和全因死亡风险无明显相关性（表1）。

表1 hsCRP和LDL-C对主要不良心血管事件、心血管死亡和全因死亡的预测价值 [2]

同时采用hs-CRP＜或≥2 mg/L、LDL-C＜或≥70 mg/dL的临床临界值对心血管死亡风险联合效应分析的可视化结果（图2）。因此hsCRP水平升高作为一项炎症风险因素，是CVD预后指标，可预测心血管死亡及全因死亡情况。

图2 hs-CRP(＜或≥2 mg/L)和LDL-C(＜或≥70 mg/dL)作为主要不良心血管事件、心血管死亡和全因死亡预测因子的联合作用[3]

卡纳单抗是一种靶向IL-1β的人源性单克隆抗体，以高亲和力和高选择性与IL-1β结合，通过阻断其与受体的相互作用，抑制下游的一系列炎性反应。CANTOS研究[4]是第一个证实单纯抗炎治疗可显著降低心血管不良事件的大规模的随机、双盲、安慰剂对照试验，不仅为AS的抗炎治疗提供了重要的循证医学证据，更证明了IL-1β是AS抗炎治疗的有效靶点。

冠心病抗炎治疗精准 策略 选择与疗效突破

秋水仙碱：冠心病抗炎道路的先驱者

Francois Roubille教授继续谈到，秋水仙碱是从植物中提取的一种生物碱衍生物，临床主要用于治疗痛风，可结合微管蛋白，抑制微管聚合及微管再生，间接抑制NLRP3炎症小体组装，进而抑制IL-1β及其下游炎症通路。

COLCOT研究[5]共纳入4745例心梗后30天内的成人患者，在规范治疗基础上，将患者随机分配接受低剂量秋水仙碱（0.5mg/天）和安慰剂治疗。中位随访22.6个月后，与安慰剂相比，秋水仙碱组主要复合终点（心血管死亡、心脏骤停、心梗、卒中或紧急冠状动脉血管重建）风险显著降低23%（图3）。

图3 COLCOT研究主要结局[5]

另一项LoDoCo-2研究[6]纳入了5522例稳定型冠状动脉疾病患者，在降脂和抗血栓背景下，随机接受秋水仙碱0.5mg或安慰剂治疗。中位随访28.6个月后，与安慰剂组相比，秋水仙碱组患者的主要预后指标（心血管死亡率、心肌缺血、缺血性血管重建和卒中）风险降低31%。

图4 LoDoCo-2研究主要结局[6]

综上所述，秋水仙碱作为一种价格低廉、易于获取的抗炎药物，它具有的抗炎作用能抑制动脉粥样硬化斑块产生和进展，降低主要心血管不良事件的发生率，从而改善患者的预后。

冠心病抗炎道路的方向标

大多数冠心病患者的血浆IL-6水平升高。托奇利珠单抗是一种与膜结合的可溶性IL-6受体（IL-6R）结合的单克隆抗体。研究显示[7]，托奇利珠单抗可改善内皮功能，减少氧化应激，并减弱单核细胞的凝血酶原和炎症特性。

综合分析以上研究结果，学者们将目光聚焦在NLRP3/IL-1β/IL-6信号通路上，并认为靶向先天免疫途径的NLRP3/IL-1β/IL-6通路是一个有效的抗炎干预靶点。

此外，利妥昔单抗是一种针对人类B细胞CD20抗原的特异性单克隆抗体，用于治疗某些自身免疫性疾病和癌症。基础研究显示[8]，利妥昔单抗介导的B细胞消耗可减少心肌损伤，改善心功能，在心肌梗死的治疗中具有潜在价值，但其安全性、疗效未经临床验证。

小结：

综上所述，Francois Roubille教授总结到，炎症是冠心病和动脉粥样硬化的重要影响因素。秋水仙碱已经被欧洲和美国指南推荐用于冠心病的二级预防（推荐等级均为Ⅱa、证据水平分别为A）。2023年6月，秋水仙碱也成为第一个被美国食品和药品监督管理局批准用于冠心病抗炎治疗的药物。同时对该领域的持续研究可以潜在地改善冠心病患者的风险预测，开发有针对性的抗炎症疗法，并提高其临床疗效。

参考文献：

[1]Libby P,et al.Circulation.2002;105:1135-43.

[2]Roubille F,et al.Curr Pharm Des.2013;19(33):5840-9.

[3]Ridker PM,et al.Circulation.2024;149(1):28-35.

[4]Ridker,P.M.,et al.Am Heart J 162,597-605.

[5]Tardif JC,et al.N Engl J Med.2019 Dec 26;381(26):2497-2505.

[6]Nidorf SM,et al.N Engl J Med.2020 Nov 5;383(19):1838-1847.

[7]Mewton N,et al.Circulation.2021 Sep 14;144(11):859-869.

[8]Bacchiega BC,et al.J Am Heart Assoc.2017 Mar 13;6(3):e005038.

[9]Zhao TX,et al.Cardiovasc Res.2022;118(3):872-882.

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责任编辑：叶子

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