病例解读 |【名侦探心学院】第33期 “超声探测ATTR-CM 淀粉样危机”

2024年7月24日，由杰凯心血管健康基金会主办，华医心诚医生集团承办，辉瑞投资有限公司战略支持的经典ATTR超声心动图诊断大讲堂栏目——《名侦探心学院》第33期 “超声探测ATTR-CM 淀粉样危机”重磅上线，此次会议邀请到北京协和医院田庄教授担任主席，同时邀请到北京大学第一医院孟令超教授、河北省人民医院胡喜田教授以及北京协和医院章里西教授作为主讲嘉宾分别带来精彩的授课内容。本期请跟随名侦探们一起通过超声心动图探测转甲状腺素蛋白淀粉样变的心间危机，提升心脏健康指数。

Part1 精彩内容回顾

ATTR-CM诊疗经验及病例分享

北京大学第一医院 孟令超教授

重点内容提炼：

• 北京大学第一医院 孟令超教授确诊患者为ATTR-PN，这一诊断过程凸显了即便在临床表现不典型、病理结果阴性且缺乏家族病史的情况下，也不能完全排除ATTR-PN的可能性。

• ATTR-PN患者可能表现出病程长、症状进展缓慢的特点，尤其是自主神经和消化道症状可能长期存在而不显著进展。此外，对于老年、无家族病史及病理阴性的患者，也应保持对ATTR-PN的警惕性，并考虑进行TTR基因检测以明确诊断。

病例分享：

病例一：

患 者：女，85岁。

主 诉：腹泻、便秘交替20余年，四肢麻木无力4年。

现病史：

• 腹泻、便秘交替20余年（腹泻4-5天；便秘4-5天）；

• 四肢麻木（4年双手指尖、双足趾尖麻木、发胀、刺痛逐渐向近端发展至腕部、小腿走路不稳、踩棉花感1年）；

• 四肢无力1年（双手无力、笨拙，拧毛巾、拿筷子、系扣子费力

• 行走时双足抬起困难，需“高抬腿”，易摔跤）；

• 近1年体重下降5kg。

既往史:

• 否认高血压、糖尿病；

• 否认肝炎、结核病史；

• 否认药物、食物过敏史；

• 个人史无特殊；毒物接触史（-）；

• 家族无类似发病者。

体格检查：

• P 69次/分；

• Bp 127/75mmHg（卧）148/76mmHg（直立3min）；

• 一般内科查体：心、肺、腹查体未见明显异常，双下肢轻度可凹性水肿；

• 颈屈肌力4级，余颅神经（-）；

• 感觉：双侧腕关节下4cm以远及双侧膝关节下10cm以远痛觉过敏、触觉减退；双侧腕关节以远及膝关节以远音叉振动觉减退，双侧足趾关节位置觉及运动觉减退；

• 运动：（双手握力4级，分指、对指、并指肌力3级；双侧屈髋肌力4级，屈膝4级，双足背屈0级，跖屈4+级，伸趾、屈趾0级；肌张力正常；双手第一骨间肌萎缩，双侧大小鱼际肌欠饱满；四肢腱反射未引出；病理反射（-）；跨阈步态。

• Romberg试验睁闭眼均不稳，闭眼明显；

• 自主神经：皮肤温度、湿度正常；皮肤划痕试验未见异常。

辅助检查：

• 血常规：Hb 111g/L↓

• 生化：Alb 34.3g/L↓

• ESR：23mm/h↑

• 凝血：（-）

• 血清叶酸、VitB12：（-）

• 肾早损、24h尿蛋白定量：（-）

• 神经节苷酯抗体：（-）

• 血尿免疫固定电泳、Coombs’试验、自身抗体：（-）

• 感觉神经传导检查：双正中神经、双尺神经、双桡神经、双腓肠神经、双腓浅神经、双胫后神经SNAP 均未引出。

• 运动神经传导检查：

电生理检查：

• 尺神经F波传导速度减慢，M潜伏期延长

• 胫神经H反射未引出，M潜伏期延长，波幅降低

其它辅助检查：

• 心脏：

❖超声心动：左房稍大（39mm），室间隔增厚（12mm），二尖瓣后叶钙化并反流（轻度），主动脉瓣硬化并反流（少量），三尖瓣反流（轻度）。

❖Holter：完全性右束支传导阻滞，短阵室速。

• 呼吸系统：

❖胸片：双肺慢支改变。

❖肺功能：弥散功能轻度减退，TLCO占预计值65.8%。

• 眼科：

❖双侧老年性白内障，双侧老年性黄斑变性。

• 肾脏：

❖B超：双肾盂旁多发囊肿。

病例特点：

• 老年女性，慢性病程，缓慢进展

自主神经症状20年---腹泻便秘交替：

• 感觉异常4年---远端起病，缓慢上升；

• 深感觉障碍1年---踩棉花感；

• 四肢无力1年 ---远端为主。

无家族史：

体格检查：

• 四肢远端痛觉过敏、触觉及深感觉减退。

• 四肢远端为主的肌无力，下肢重于上肢，腱反射未引出，病理征阴性。

辅助检查：

• NCS提示重度感觉运动神经病，病变程度相对均一，感觉重于运动、下肢重于上肢，混合性损害，以轴索损害为主。

• 心脏室间隔增厚，轻度心律失常

病理特点：

腓肠神经活检---一片荒芜

• 有髓神经纤维和无髓神经纤维均重度丢失；

• 不同神经束内病变程度一致；

• 未见薄髓鞘的有髓神经纤维，未见有髓神经纤维周围出现洋葱球样结构。未见小有髓神经纤维成簇排列现象。

• 可见神经内衣轻度水肿，可见个别毛细血管基底膜增厚。

• 刚果红染色未见异常物质沉积。

定位诊断：

• 感觉神经

• 运动神经

• 自主神经

• 获得性周围神经病

• CIDP？

• 副肿瘤？

• 中毒性？

• 营养障碍？

基因检测---TTR：

• TTR基因第2号外显子c.148G>A（Val30Met）杂合突变，为已知最常见的致病突变。

诊断：转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）。

HFpEF专家共识更新及其病因ATTR-CM诊疗

河北省人民医院 胡喜田 教授

重点内容提炼：

• HFpEF患病率居高不下，既往缺乏有效的治疗措施，中外最新心衰诊疗指南均强调应对HFpEF患者进行病因追查。

• ATTR-CM是HFpEF的隐匿病因，可通过“12+1警示征”法进行早期识别。超声心动图是筛查、识别CA不可或缺的影像学手段，提高诊断效率。

• 氯苯唑酸可显著降低ATTR-CM患者（包括高龄）的全因死亡和心血管相关住院风险，同时显著改善患者（包括高龄）的身体功能状态和生活质量。

ATTR案例分享及治疗进展简介

北京协和医院 章里西教授

重点内容提炼：

• 随着药物研发的不断深入，ATTR等遗传性疾病的治疗前景日益光明。
  

病例分享：

病例1：

患者：男，59岁。

病史：2017年起病 慢性病程 多系统受累。

• 自主神经异常：

❖腹泻/便秘交替；

❖排尿不畅；

❖勃起障碍；

❖体位性低血压；

• 周围神经病变：

❖肢端麻木/疼痛自远端向近端进展；

❖蹲起不能 行走不稳；

❖EMG、神经病理:重度轴察性周围神经损害。

• 心脏受累：

❖间断下肢水肿NT-ProBNP 逐渐升高；

❖肢导低电压；

❖I°AVB(PR 260m5)；

Echo：左、右心室壁增厚伴心肌回声增强 磨玻璃样改变舒张功能减低 瓣膜增厚。

99-TC-PYP显像：

• 1小时心肌/对侧肺摄取比值1.57；

• 可疑TTR型淀粉样变(Perugini 2分)。

肌肉病理：肌肉筋膜、束衣内血管周围组织刚果红、TTR染色(+)。

皮肤病理：灶性分布刚果红染色阳性物质沉积、TTR阳性物质沉积。

TTR基因突变：p.Ser77Phe杂合(AD)父亲/大哥/二哥 腹泻、消瘦 父亲已去世,患者女儿、大哥、二哥TTR突变(+)。

M蛋白等其他继发因素筛查(-)

确诊：hATTR-PN/CM

治疗：2021年开始 氯苯唑酸 61mg qd口服。

• 心脏受累：

❖NT-proBNP稳定于400-500pg/ml无长期利尿剂；

❖心室壁厚度稳定于13-14mm 无流出道梗阻表现规律；

❖监测Holter，暂未发现明显新发异常。

• 神经病变：

❖肢体麻木范围缓慢扩大，胃肠道症状仍突出，血压偏低；

❖PND自Ⅰ期下降至Ⅱ期 室外长距离出行需轮椅辅助。

Part2 会议总结

北京协和医院 田庄教授

１、中国和外国的心超淀粉样变指南最大的不同是什么？中国的患者在心超上有什么特异性?

在探讨国内外淀粉样变性患者的心超特征时，我们可以发现两者间并无显著差异。淀粉样变性在超声心动图上的表现确实具有一些独特的改变。若您曾接触过几例超声诊断为淀粉样变性的病例，其深刻印象往往在于患者的症状表现及其心超特征。

首先，患者通常是在出现症状后前来就诊，其心肌厚度常表现为增厚或偏厚。值得注意的是，这一标准对于不同性别的患者可能有所差异，如女性患者心肌厚度超过10mm即视为增厚，而有些患者的心肌厚度甚至可达15mm。然而，我们不应仅凭心肌厚度单一指标来断定患者是否患有淀粉样变性，因为即便是心肌厚度为11mm的患者，也有可能是该疾病的患者。例如，近期我们查房时遇到的一例反复胸腔积液的患者，其心肌水平厚度仅为10mm，但影像学检查结果却高度提示淀粉样变性的可能。

其次，淀粉样变性患者在超声心动图上常表现出明显的限制性舒张功能障碍。具体而言，二尖瓣的E/E'比值会显著升高，这一比值随疾病阶段的不同而有所变化。在疾病早期，E/E'比值可能仅为轻度升高，如12~15mm之间；而到了中期阶段，该比值通常会超过15mm；在疾病更为严重的阶段，E/E'比值甚至可能高达20mm以上，甚至超过30mm，这在其他心脏疾病中相对较为罕见。

此外，淀粉样变性患者的心超还可能表现出其他一些特征性改变，如房间隔增厚、瓣膜增厚以及心包积液等。虽然这些征象的特异性相对较低，但它们的敏感性较高，有助于我们更全面地评估患者的病情。

从心脏整体结构来看，淀粉样变性患者的心脏通常表现为心室腔较小而心房腔较大。同时，其EF值（射血分数）通常不会显著降低，左心通常也不会出现明显的扩大。因此，在综合评估患者的心超特征时，若上述多条特征均符合，则更支持淀粉样变性的诊断。

最后，需要强调的是，在诊断淀粉样变性时，我们还应将心电图检查结果与心超结果相结合进行综合分析。虽然患者在超声心动图上已表现出室壁增厚或增扩等特征，但其心电图上却可能不会出现明显的高电压表现。这一特点应引起我们的高度警惕，以免漏诊或误诊淀粉样变性。

2、对于不同的心肌淀粉样变，无论是ATTR还是AL,或者其他罕见的表型，它们在超声心动图影像上的表现基本一致，那么区分他们的关键点在哪里呢？

关于ATTR与AL在超声诊断中的区分，确实存在一定难度，但某些经典特征仍有助于初步判断。具体而言，ATTR作为生理蛋白沉积，即便发生突变解离，其本质仍为生理蛋白，因此常导致室壁显著增厚，厚度可能超过17mm或15mm。相比之下，AL型病变导致室壁厚度超过15mm的情况较为罕见，尽管并非绝对不可能。值得注意的是，当室壁厚度介于12~15mm之间时，AL型患者可能已出现明显的临床心衰症状及胸腔积液，而症状相对较轻或无明显不适，或可作为两者区分的一个特点。

至于其他超声表现，如小心腔大心房、E/E'比值增加、房间隔增厚等，ATTR与AL型之间并无显著特异性差异，难以仅凭超声心动图作出明确区分。因此，在实际临床工作中，我们更多依赖于其他诊断手段进行综合评估。

对于ATTR突变型患者，由于其常染色体存在显著异常，往往具有家族遗传特点，家族中多人可能罹患多发周围神经病、心衰等疾病。而AL型则更类似于浆细胞肿瘤性疾病，多为单发。此外，ATTR患者常伴有多系统受累，特别是植物神经及周围神经病变较为严重，而AL型患者虽也可能出现但相对较轻。

综上所述，虽然ATTR与AL在超声诊断中难以直接区分，但结合家族史、临床表现、血液检查、基因检测及PYP检测等多种手段，我们仍可在临床上对两者进行有效区分。

会议总结：

对于ATTR的认识在国内的兴起可追溯至2019年，其兴起与氯苯唑酸的上市紧密相关。我们观察到，在治疗多种疾病的过程中，非传统手段往往扮演着至关重要的角色，这一发现促使人们对ATTR产生了浓厚的兴趣和重视，并致力于确定其治疗手段。鉴于氯苯唑酸在国内上市后展现出的卓越疗效，我们积极开展了广泛的ATTR疾病知识普及工作。

我们不仅建立了完善的诊疗体系，还特别推广了鉴别诊断中的免疫电泳和游离轻链检测，以及无创的PYP核素显像技术，以明确诊断。这些努力使得90%心脏受累的ATTR患者能够通过无创的方式获得诊断。然而，对于单纯神经受累的患者，仍需要组织活检和基因检测来辅助诊断。

随着对ATTR疾病认识的不断深入，越来越多的患者被确诊。我们深知，该病的早期诊断至关重要。尽管治疗方法多种多样，但患者若已处于疾病晚期，其预后往往较差。因此，早期发现和积极治疗对于改善患者预后具有不可估量的价值。

为了更生动地展示ATTR的临床表型，我们通过病例分享的方式进行了深入探讨。正如ATTR心脏受累专家共识中所提及的警示征，如心脏内室壁增厚、心腔不大、射血分数保留的心衰以及心电图无高电压等，都为我们提供了重要的诊断线索。同时，我们也应关注心脏外的特点，如突出的植物神经和周围神经病变、家族遗传史等，这些都可能是ATTR的潜在表现。

在今天的分享和讨论中，我们再次强调了ATTR的诊断流程，包括从心内科角度出发的综合评估。通过此次交流，相信大家对ATTR这一疾病有了更加深入的认识，不仅掌握了其识别方法、规范的诊断流程，还了解了当前日新月异的治疗进展。

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审校：耿新宁 ┆编辑：胡欣妍┆来源：华医心诚医生集团

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