2型糖尿病治疗，为什么要早期强化降糖？血糖也会“记仇”？

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血糖水平也有记忆~

整理丨Key

引言

近年来，多项研究提示，与传统序贯治疗相比，早期联合降糖治疗有助于血糖尽早达标，提高达标率。临床实践中，起始联合治疗的理由是什么？有什么理论依据及循证证据支持？指南对此作何推荐？起始联合治疗进行方案选择时应坚持哪些原则？目前有关起始联合治疗尚有哪些重要问题亟待解决？

在2024年5月18日的第二十届北大糖尿病论坛上，来自意大利的Antonio Ceriello教授就此做了专题解析。

糖尿病临床治疗面临着巨大的挑战

首先，Antonio Ceriello教授指出，糖尿病综合治疗包括：糖尿病教育、饮食控制、合理运动、降糖药物、血糖监测等综合性治疗措施。五驾马车，相辅相成，同样重要，缺一不可，无可替代。但在临床上发现2型糖尿病（T2DM）患者在临床治疗面临着诸多挑战，主要集中表现在以下几个方面：

①不同血糖水平的患者降糖需求不同；

②不同体重水平的患者对优化体重的需求不同；

③合并心血管疾病的患者或多种危险因素并存的患者对药物的心血管获益有额外需求；

④肝肾功能受损患者对药物的使用范围有严格要求。

“代谢记忆效应”，早期降糖获益显著

Antonio Ceriello教授分享到，目前具有公认的对心血管益处的降糖药物，如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和/或胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），这两种药物通常被推荐为T2DM高危患者的一线治疗药物。但对现有证据进行方法学上的严格评估得出的结论显示[1]，目前还没有明确的证据表明，在糖尿病患者和未服用降糖药的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中使用降糖药物明确有预防主要不良心血管事件的疗效。

现有证据表明，在糖尿病患者中，患有ASCVD的患者与未患有ASCVD和多重危险因素（MRF）的患者在不同降糖药之间的相对风险降低方面没有重大差异。

图1 SGLT2i在心血管疾病MRFs患者或ASCVD患者中进行的随机对照试验中主要不良心血管事件的发生率[1]

图2 GLP-1RA在心血管疾病MRF患者或ASCVD患者中进行的随机对照试验中主要不良心血管事件的发生率[1]

从基础实验到临床研究，一系列证据均表明，血糖管理存在“代谢记忆”效应。动物实验显示，长期处于高血糖状态后，即使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关并发症；而血糖降至较低水平时所产生的疗效似乎在血糖回升后仍继续存在，即血糖的“代谢记忆”效应。

氧化应激是多种“代谢记忆”相关因素的中心环节，可通过多个途径导致血管内皮功能障碍，高糖诱导的氧化应激是糖尿病血管并发症、β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的共同发病机制。

那么，初始强化血糖的记忆效应是否依然存在？UKPDS研究[2]通过对受试者随访44年后发现，与常规治疗组相比，接受磺脲类/胰岛素强化治疗的受试者任何糖尿病相关终点事件的发生比例显著降低（HR 0.90，95%CI 0.83-0.98，P =0.016），心肌梗死风险显著降低（HR 0.85，P=0.0074），微血管并发症风险显著降低（HR 0.74，P＜0.0001），全因死亡风险显著降低（HR 0.89，P=0.0093）。

图3 磺脲类/胰岛素强化治疗组与常规治疗组任何糖尿病相关终点事件Kaplan-Meier图[2]

VERIFY研究[3]表明，与“标准的初始二甲双胍单药治疗后再与维格列汀序贯联合治疗”相比，二甲双胍和维格列汀的早期联合治疗可改善T2DM患者的血糖控制持久性。与整个5年研究期间的单药治疗组相比，早期联合治疗组可显著降低初始治疗失败的可能性、延长第二次治疗失败的时间以及治疗失败的时间。同时，早期联合治疗是安全的并且耐受性良好。

此外，ACCORD[4]、ADVANCE[5]和VADT[6]研究均入组了年龄较大、病程较长、已有心血管病史或心血管病极高危的糖尿病患者，发现晚期强化降糖主要降低微血管并发症发生风险，而大血管获益并不明确。可见，众多证据从不同角度均证实了早期强化降糖的重要性，其建立的良性“代谢记忆”效应可持续影响并发症及死亡风险，带来长期获益。

Antonio Ceriello教授表示，在T2DM中观察到的血糖的“代谢记忆”效应，主要是因为历史糖化血红蛋白水平比近期水平对临床结果的影响更大。因此，及早发现糖尿病和从诊断时起强化血糖控制，对于最大限度地降低糖尿病并发症的长期风险至关重要。

个体化治疗，应对挑战的破解之道

临床如何应对诸多挑战？Antonio Ceriello教授以2023欧洲心脏病学会（ESC）糖尿病患者心血管疾病管理指南为例，对于合并ASCVD的T2DM患者，该指南建议无论血糖控制是否达标，以及是否已经在使用其他降糖药物，都应该考虑启动具有心血管保护效益的药物，如SGLT2i和/或GLP-1RA。如果应用这两类药物以后，仍不能很好地控制血糖时可加用二甲双胍。

图4 2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南

2024ADA指南中对成人T2DM的药物治疗进行了阐述，对于患有T2DM伴已确定ASCVD、心力衰竭（HF）和/或慢性肾病（CKD）或具有高风险的成人，治疗方案应包括降低心血管和肾脏疾病风险的药物用于血糖管理和全面的心血管风险降低。

图5 2024ADA指南治疗路径

那么，最有用的组合是什么？Antonio Ceriello教授分享了近期发表在The BMJ的一项研究[7]，拟评估SGLT2i和GLP-1RA在不同心血管和肾脏风险的T2DM患者中的作用。有764项试验包括421,346名患者符合研究条件被纳入，所有的结果都是关于在现有的糖尿病治疗中加入SGLT2i和GLP-1RA后降低了全因死亡率、心血管死亡率、非致死性心肌梗死和肾衰竭。这一系统综述直接反映了绝对益处是由患者的个人风险概况决定的，对临床实践有一定的影响。

小 结

最后，Antonio Ceriello教授总结到，早期血糖控制是预防糖尿病并发症的根本，有证据表明，早期联合用药与循序渐进的方法相比更可取。针对不同患病特征的T2DM患者，所选择的口服降糖药联合方案也不一样，需个体化治疗，GLP-1RA和SGLT2i之间的组合非常有吸引力，但需要在专门的研究中进行检验。

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参考文献

[1]. Mannucci E, Silverii G A. Cardiovascular prevention with glucose-lowering drugs in type 2 diabetes: An evidence-based approach to the categories of primary and secondary prevention[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2023,25(12):3435-3443.

[2]. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.

[3]. Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019 Oct 26;394(10208):1519-1529.

[4]. ACCORD Study Group. Nine-Year Effects of 3.7 Years of Intensive Glycemic Control on Cardiovascular Outcomes. Diabetes Care. 2016 May;39(5):701-8.

[5]. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72.

[6]. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.

[7]. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2021 Jan 13;372:m4573.

责任编辑｜冯梓莹

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