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睡眠不足会促癌!刘强团队揭示脂肪酸氧化感知昼夜节律紊乱,并提出治疗手段

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撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在现代社会,工作、学习和生活的多重压力使得许多人睡眠不足,影响并导致昼夜节律紊乱,进而引发许多病理过程,包括心血管系统疾病、免疫功能障碍、代谢紊乱,甚至是早衰和过早死亡。

不仅如此,越来越多的证据表明,睡眠不足还会刺激肿瘤的生长、转移和免疫逃逸。然而,睡眠不足导致的代谢紊乱如何被感知并促进癌症发展的,目前仍不清楚。

2024年5月20日,大连医科大学肿瘤干细胞研究院刘强教授团队在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为:Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis 的研究论文。

该研究表明,脂肪酸氧化(FAO)是一种昼夜节律紊乱的感受器,可以将睡眠不足与肺肿瘤发生发展联系起来,并为患有睡眠不足相关癌症的患者提供了一种十分有前景的β-内啡肽时间疗法策略。


昼夜节律是地球生物的关键生理周期,它就像是潜藏在我们体内的一个特殊的时钟,因此也被称为“生物钟”。具体而言,昼夜节律通过环境的光-暗周期、行为的进食-禁食和睡眠-觉醒周期来同步,并维持着机体的生理稳态。

脂肪酸氧化(FAO)是机体分解脂肪酸并支持能量生产、氧化还原稳态和生物合成反应的关键代谢过程。值得注意的是,FAO相关的代谢酶和代谢物表现出明显的生物节律,其失调受损在肥胖、心力衰竭和酒精性肝病等多种疾病中普遍存在,并增加肿瘤的转移、耐药和免疫逃逸。

在这项最新研究中,为了探究睡眠不足、FAO节律中断与癌症发展的神奇联系,研究团队分析了野生型C57BL/6J小鼠在连续4周睡眠不足情况下的肺组织转录组和代谢组的变化。通过RNA测序(RNA-seq)和超高效液相色谱仪-质谱(UHPLC-MS),研究团队发现了47种因昼夜节律紊乱而发生变化的脂质代谢物,其中游离脂肪酸(FFA)所占比例最大。

这些研究数据表明,脂肪酸氧化(FAO)在基因表达和代谢功能水平上感知了睡眠不足诱导的昼夜节律紊乱,并进一步导致代谢改变。


FAO感知到睡眠不足导致的昼夜节律紊乱

接下来,研究团队在肺癌小鼠模型中证明,睡眠不足导致的昼夜节律紊乱通过FAO失调诱导肿瘤发生和癌细胞干性。与此相印证,FAO抑制剂etomosir(ETO)可以逆转睡眠不足增强的肿瘤进展。


FAO节律中断维持睡眠不足诱导的肺癌干性

值得一提的是,长链脂肪酸酰基辅酶A合成酶(ACSL)是FAO的限速酶,并在多种类型的癌症中高表达,用于刺激FAO、线粒体呼吸和ATP的产生,从而促进癌症进展。此外,ACSL1还将棕榈酸转化为棕榈酰辅酶A,从而驱动蛋白的棕榈酰化,其失调有助于肿瘤发生。

研究团队发现,睡眠不足干扰核心昼夜节律基因——CLOCK,其节律振荡使得ACSL1超激活,加速FAO,从而增强肿瘤生长和癌细胞干性。与此同时,ACSL1超激活而过量合成的PA-CoA,以ZDHHC5依赖的方式促进CLOCK蛋白在Cys194位点的棕榈酰化修饰,并通过抑制泛素-蛋白酶体降解来稳定CLOCK蛋白。


ACSL1合成的PA-CoA有助于维持睡眠不足增强的肺癌细胞干性

内分泌系统节律性释放各种激素,以维持和谐的睡眠-觉醒周期。其中,β-内啡肽作为一种与睡眠有关的激素,在人类和啮齿动物体内都表现出丰度的昼夜变化。研究团队发现,定期给药β-内啡肽可以重置节律时钟和ACSL1的表达,从而逆转睡眠不足导致的FAO紊乱和肿瘤进展。


研究模式图

总的来说,这项发表于Cell Metabolism期刊的最新研究表明,脂肪酸氧化(FAO)是一种将睡眠不足与肺肿瘤发生发展联系起来的昼夜节律感知机制。鉴于睡眠质量与血清β-内啡肽、癌症发展和CLOCK/ACSL1表达呈负相关,这一发现提示我们,按时补充β-内啡肽可能是睡眠相关癌症的潜在治疗策略,为昼夜节律紊乱相关疾病的治疗拓宽了道路。

大连医科大学肿瘤干细胞研究院刘强崔柏为论文共同通讯作者,彭飞卢金鑫苏柯予为论文共同第一作者。

论文链接

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00138-4

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