改写教科书！化疗为啥能杀死癌细胞？《科学》找到癌细胞死亡的新原因

▎药明康德内容团队编辑

在癌症治疗中，化疗是一种常规手段，已有将近一个世纪的历史。然而，关于化疗药物为什么能杀死癌细胞，荷兰癌症研究所的科学家们最近却有了出乎意料的新发现。这一发现刚刚发表在最新一期《科学》杂志上。

按照教科书上的说法，细胞的DNA受到损伤后，若损伤过于严重，到了无法修复的程度，细胞会自行启动死亡程序，从而防止细胞分裂失控、形成癌症，而启动细胞自杀程序的关键分子是一种名为p53的蛋白。化疗、放疗等癌症治疗方式主要是通过制造DNA损伤来激活p53，触发癌细胞自杀。

围绕p53蛋白的功能，生物学家已经研究了四十多年。编码p53的基因TP53也成为癌症相关的诸多基因里，被研究得最为透彻的一个。

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然而正因为TP53是人类癌症中最常发生突变的基因之一，在半数肿瘤中，关键角色p53并不能起作用。换句话说，没有p53的癌细胞为什么也会在化疗或放疗破坏细胞DNA时死亡呢？

此次的新研究便是针对这个被忽视的问题展开了探索。科学家们惊讶地发现，癌症患者接受化疗后，癌细胞有一种全新的死亡方式，一种完全“无视”p53的方式。研究人员指出，这一发现可以解释为什么有些肿瘤对化疗没有反应，很可能会影响未来的癌症治疗方案。

图片来源：123RF

研究人员首先在实验室里对p53失活的细胞进行了化疗，并通过基因编辑工具CRISPR-Cas9逐一修改其中的基因，筛选哪些基因经过修改后可以让细胞在化疗中存活下来。这让一个名为Schlafen 11（SLFN11）的基因脱颖而出。

SLFN11 基因编码一种核糖核酸酶，论文第一作者、博士生Nicolaas J. Boon这样描述SLFN11蛋白的功能：“在DNA受损的情况下，SLFN11会关闭细胞的蛋白质工厂——核糖体。这给细胞造成了巨大的压力，导致它们死亡。”

▲用来自结肠癌患者的癌细胞在体外培养出类器官，相比未治疗（左）与接受化疗药物后（右），治疗会导致DNA损伤（橙色所示）和蛋白质合成（绿色所示）减少，从而触发应激信号，导致癌细胞死亡（图片来源：参考资料[1]）

事实上，对于SLFN11这个基因，研究癌症的科学家并不陌生，因为过去的研究曾发现，对化疗没有反应的肿瘤，往往SLFN11基因都不活跃。而这项研究的新发现，终于让科学家可以解释其中的关联了：当细胞缺乏SLFN11蛋白，它们无法通过依赖SLFN11的途径对DNA损伤做出反应，于是癌细胞得以继续存活。

在通过体外实验揭示了癌细胞有新的通路介导DNA损伤引起的死亡后，研究人员表示接下来需要进一步确认这种细胞死亡形式是否也在癌症患者体内起重要作用，以及除了影响化疗外，它是否也会影响免疫疗法，以及是否与癌症治疗的副作用有关。这一系列问题有待后续工作给出回答。

参考资料：

[1] Nicolaas J. Boon et al., DNA damage induces p53-independent apoptosis through ribosome stalling. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adh7950

[2] Researchers discover new pathway to cancer cell suicide. Retrieved May 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1044568

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