一例罕见的干燥综合症并急性髓系白血病伴CBFB::MYH11融合基因

陈湘磊，曾珊珊 | 潍坊市益都中心医院血液科

刘大吉 | 潍坊市益都中心医院风湿免疫科

01

前 言

干燥综合症是常见的自身免疫性疾病，常可伴发血液系统的异常，如贫血、白细胞减少、血小板减少。发生非霍奇金淋巴瘤的风险也明显升高。尽管不常见，但也可伴发其他血液系统疾病，如多发性骨髓瘤、急性髓系白血病。我们遇到一例干燥综合症同时诊断发生急性髓系白血病伴CBFB::MYH11融合基因的患者，现汇报如下。

02

案例经过

患者为48岁女性，以“多关节疼痛4年余，胸闷、乏力1月余”于2022-09-01来诊，查体：双侧颈部、锁骨上等浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，肝脾肋下未触及。中性粒细胞绝对值0.08 ↓ [（2-7)×10^9/L],嗜酸细胞绝对值 0.01 ↓ [（0.02-0.5）×10^9/L]，血红蛋白 56 ↓ （110-150 g/L），血小板计数 67 ↓ [（100-300）×10^9/L]，ANA及ANA谱检查：第1 核型滴度1:320-1:1000，SS-A可溶性物质A强阳性(+++)，Ro-52抗Ro-52抗体 强阳性(+++)。

血髓象：骨髓增生欠活跃，原、幼单核细胞约16.5%，请结合临床及骨髓活检、流式细胞免疫分型、染色体、基因等检查。

免疫分型：骨髓中粒细胞比例相对减少，细胞分化成熟障碍；幼稚细胞比例增高（CD117+细胞约占13.70%，CD34+细胞约占3.39%）。

骨髓染色体G显带：46,XX[12]。

融合基因检查：CBFB::MYH11融合基因阳性。

二代测序：未发现有KIT、FLT3等基因突变。

诊断：急性髓系白血病伴CBFB::MYH11融合基因。

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案例分析

急性髓系白血病伴CBFB::MYH11融合基因其骨髓形态常表现为粒系、单核系分化、嗜酸性粒细胞增多，部分患者其白血病细胞比例可能低于20%，但因存在CBFB::MYH11融合基因仍应诊断为急性髓系白血病。

免疫分型上常表现为CD34、CD117强阳性，粒系分化标志如CD13、CD33、MPO常阳性，单核系分化标志如CD14、CD64常阳性。大部分患者染色体异常表现为inv(16)(p13.1q22)，小部分患者表现为t(16;16)(p13.1;q22)。

由于inv(16)(p13.1q22)是一种微小的染色体重排，部分患者常规染色体检查，特别是R显带，常不能发现这种异常，但均应有CBFB::MYH11融合基因，若形态学怀疑AML-M4Eo，此时可进一步完善FISH、RT-PCR等检查。

约40%的患者出现继发性细胞遗传学异常，最常见的是+22、+8、del(7q)、+21，其中+22是较特异的获得性异常。约90%的此类患者出现继发性基因突变，最常见的突变基因包括KIT、NRAS、KRAS、FLT3等。采用密集强化治疗后，高比例的此类患者可获得完全缓解及优秀的总生存率。但若伴有KIT突变（特别是位于exon 8的突变）则可显著增加复发风险，明显影响患者的生存。

我们这例患者骨髓形态其原、幼单核细胞为16.5%，低于20%的急性髓系白血病诊断阈值，但因CBFB::MYH11融合基因阳性，最终诊断为急性髓系白血病伴CBFB::MYH11融合基因，强调了融合基因检测在髓系肿瘤诊断中的重要性。

由于inv(16)(p13.1q22)是一种微小的染色体重排，染色体显带技术可遗漏这种染色体异常，若骨髓形态也不存在嗜酸性粒细胞增多，常可造成急性髓系白血病伴CBFB::MYH11融合基因的漏诊，该患者骨髓染色体G显带为正常女性核型，但融合基因检查证实了CBFB::MYH11阳性。

整合了形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学等检查手段构建的急性髓系白血病的MICM诊治及预后分层体系指导着骨髓移植时机的选择、微小残留的监测，因此，应将融合基因这种分子生物学检查常规纳入到急性髓系白血病的诊治环节。

根据BIOMED-1命名，至少已发现10种以上的CBFB::MYH11融合基因转录本[1]，不同的转录本可能预后各不相同[2]，对于急性髓系白血病伴CBFB::MYH11融合基因的患者来说，可进一步行sanger测序检查，明确CBFB::MYH11融合基因的转录本类型，可能更助于预后判断、治疗指导。

急性髓系白血病伴CBFB::MYH11融合基因的患者也常发生基因突变，如KIT基因突变，对患者的预后也有重要的指导意义，我们这例患者未发现有KIT基因突变。

干燥综合症常伴有血常规参数的异常，也常伴发非霍奇金淋巴瘤，尽管少见，也有伴发急性髓系白血病的报道。本例患者以“多关节疼痛4年余，胸闷、乏力1月余”来诊，ANA、ANA谱提示干燥综合症， 但却无口干、眼干等不适，因此难以诊断为干燥综合症[3]。

患者急性髓系白血病经诱导缓解化疗、巩固化疗、维持化疗后，其免疫学MRD、CBFB::MYH11融合基因持续阴性，多关节疼痛缓解。且在急性髓系白血病MRD监测时，若分子学复发，此时常需3-6月可出现血液学复发。为此，我们怀疑该患者的ANA、ANA谱异常，可能为急性髓系白血病引起的副肿瘤综合症表现[4]。因患者随访过程中拒绝行ANA、ANA谱复查，我们也难以证实这一推断。

04

总 结

本例患者的诊治过程提示我们：1.重视融合基因检测在髓系肿瘤检测中的作用，避免原始细胞<20%但伴有特定遗传学异常的这一类急性髓系白血病的漏诊。2.自身免疫性疾病，如干燥综合症，其伴有血常规参数的异常，但应警惕同时合并有血液系统疾病的风险，及时、正确识别自身免疫性疾病背后隐藏的血液系统疾病。

参考文献

[1] van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA, et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia. 1999. 13(12): 1901-28.

[2] Huang B, Smith J, Wang Y, et al. CBFB-MYH11 fusion transcripts distinguish acute myeloid leukemias with distinct molecular landscapes and outcomes. Blood Adv. 2021. 5(23): 4963-4968.

[3] 原发性干燥综合征诊疗规范.中华内科杂志. 2020. 59(4): 8.

[4] Brault C, Gourguechon C, Chehimi M, Parcelier A, Marolleau Jp. Unusual association of two cases of acute myeloblastic leukaemia and possible Sjogren’s syndrome and review of literature. 2017.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼