首次提出！中山大学宋尔卫团队合作最新PNAS

高脂肪饮食(HFD)是通过破坏肠道微生物群导致癌症恶性进展的高风险因素。然而，与HFD相关的肠道微生物群在癌症发展中的作用仍不清楚。

2024年5月6日，中山大学宋尔卫、陆勇军及胡海共同通讯在PNAS在线发表题为“A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota–mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation”的研究论文，该研究发现，肥胖及与肥胖相关的肠道菌群与女性乳腺癌患者预后不良及临床病理状态进展相关。为了研究HFD相关肠道微生物群对肿瘤进展的影响，在荷瘤小鼠中建立了多种模型，包括HFD喂养、粪便微生物群移植、抗生素喂养和细菌灌胃。HFD相关微生物群通过产生多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSCs)促进癌症进展。

从机制上讲，HFD微生物群释放大量亮氨酸，激活髓系祖细胞中的mTORC1信号通路，促进PMN-MDSC分化。在临床上，HFD菌群诱导的外周血亮氨酸水平升高与女性乳腺癌患者肿瘤PMN-MDSC浸润丰富、临床预后差相关。这些发现揭示了“肠-骨髓-肿瘤”轴参与了HFD介导的癌症进展，并通过靶向肠道微生物群的异常代谢为抗癌治疗策略开辟了广阔的途径。

全球高脂肪摄入量和肥胖率正在上升。值得注意的是，超过33%的美国成年人由于高脂肪摄入而超重或肥胖。这一人群在亚洲也在迅速增加。与此一致，恶性肿瘤的发病率也在逐渐增加，高脂肪饮食(HFD)和肥胖现在被认为是一些恶性肿瘤的关键但可改变的危险因素，包括乳腺癌、黑色素瘤和肝癌。例如，与膳食脂肪相关的肥胖与绝经后妇女的乳腺癌发展有关，大约30%的女性乳腺癌可以通过体重控制来预防，这表明肥胖在肿瘤发生中起着重要作用。然而，肥胖与癌症发展之间的机制联系尚不清楚。

HFD通过肠道菌群失调促进肿瘤进展（图源自PNAS）

新出现的数据表明，HFD或肥胖通过积累脂肪组织或交替肠道微生物群诱发癌症，导致类固醇激素和脂肪因子产生的全身性改变、代谢紊乱和慢性亚临床炎症。此外，过多的脂肪组织积累可能会改变免疫微环境，导致脂肪炎症、免疫细胞浸润和大量产生影响免疫细胞功能的脂肪因子、细胞因子和蛋白酶。值得注意的是，异常的肠道微生物群也参与了对化疗、免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，在一些非消化道癌症类型中，如乳腺癌、肺癌和黑色素瘤。

通常，与早期乳腺癌患者相比，晚期乳腺癌患者的粪便中Clostridium和Lachnospiraceae spp的丰度更高，这支持了肠道微生物群与乳腺癌进展之间的相互作用。此外，Terrisse等人利用散弹枪宏基因组学发现，肠道生态失调随着乳腺癌的进展而发展，并与不良预后密切相关。与乳腺癌进展相关的特定菌群的积累与化疗的不良反应相关。然而，HFD介导的肠道微生物群失调是否与乳腺癌(女性的主要癌症类型)的发生有关，是否与肥胖和HFD密切相关，其潜在机制尚不清楚。

在此，该研究提出HFD与乳腺癌和黑色素瘤的快速进展和不良预后相关。HFD介导的肠道微生物群参与了这些癌症中与肥胖相关的肿瘤发生。从机制上讲，HFD介导的肠道微生物群产生额外的亮氨酸，从而增加血清亮氨酸水平。骨髓中髓系祖细胞(MPs)的mTORC1信号被额外的亮氨酸激活，从而触发多形核髓系衍生抑制细胞(PMN-MDSC)分化，最终通过“肠-骨髓-肿瘤”轴促进乳腺癌的进展。

参考消息：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2306776121