清华唐叶峰JACS：手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应—crinine-型生物碱的对映选择性合成

导语

顺式-3a-芳基氢化吲哚骨架是一种重要的化学结构单元，该骨架广泛存在于具有生物活性的crinine-型石蒜科生物碱分子结构中。从合成化学角度，该类分子的主要合成挑战在于如何实现氢化吲哚骨架中全碳季碳手性中心（C3a）的不对称构建。尽管目前已有数十种合成方法用于构建该类骨架，但催化不对称合成方法仍相对较少。

对映选择性去对称反应是构建含有全碳季碳手性中心分子的有效手段。在众多对映选择性去对称反应中，手性膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应是一种新颖独特的化学转化，该反应可以实现2,2-二取代-1,3-环状二酮的去对称化，进而对映选择性的实现全碳季碳手性中心的构建。然而，目前该反应仅局限于少数手性单膦催化剂，在一定程度上限制了其在复杂天然产物和药物分子合成中的应用。

近期，清华大学药学院唐叶峰课题组首次实现了手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应，并将其应用于crinine-型生物碱的对映选择性合成（图1）。

图1. 手性膦催化的staudinger/aza-Wittig反应的发展背景简述（来源：JACS）

前沿科研成果

手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应—crinine-型生物碱的对映选择性合成

作者以化合物15a为模型底物，该底物最终可以实现(+)-powelline和(+)-buphanamine的不对称全合成。在当量反应中，通过对一系列富电子的五元环状手性膦进行系统筛选，确定双膦DuanPhos为最佳手性膦催化剂。在催化反应中，通过布朗斯特酸/有机碱/硅烷组合高效的实现了PIII/PV=O氧化还原循环，从而筛选出最佳的催化反应条件 （DuanPhos P6 (15 mol%), (4-NO2C6H4O)2PO2H (15 mol%), DIPEA (75 mol%), PhSiH3 (4.0 equiv), toluene, 85°C）（表1）。在底物拓展部分，分别在当量反应和催化反应条件下，实现了（杂）芳基和烷基取代的2,2-二取代-1,3-环己（戊）二酮的对映选择性去对称化，并通过衍生物17a’的单晶结构确定季碳手性中心的绝对构型为R（表2）。

表1. 不对称的Staudinger/aza-Wittig反应条件筛选（来源：JACS）

表2. 底物拓展（来源：JACS）

与手性单膦催化的Staudinger/aza-Wittig反应相比，手性双膦催化机制较为复杂，一级催化循环过程包含如下三部分：（1）手性双膦和底物发生Staudinger反应；（2）手性膦亚胺中间体与分子内羰基发生不对称的aza-Wittig反应；（3）原位产生的双膦单氧化物还原为手性双膦。同时，还伴随着二级催化循环反应过程，即原位产生的单氧膦物种继续与底物反应，生成双膦氧化合物，进而经过两次还原重生手性双膦催化剂（图2）。对比当量反应和催化反应的实验结果可知，绝大多数催化反应的对映选择性均略低于其当量反应，作者推测原位生成的双膦单氧化物可能是导致催化反应对映选择性降低的关键因素。最终通过核磁共振谱图和单晶衍射对双膦单氧化物P6•[O]进行了表征和确认，证实了该物种在催化反应体系中的存在。同时通过计算化学阐明了手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应机理，即底物与双膦结合后，底物对双膦的取向施加了限制，导致过渡态中双膦最优的P-C-C-P二面角不同于其游离态，进一步表明空间位阻是影响该反应对映选择性的关键因素（图3）。

图2. 手性双膦催化的Staudinger/aza-Wittig反应机制（来源：JACS）

图3. DuanPhos催化的Staudinger/aza-Wittig反应理论计算研究（来源：JACS）

图4. (+)-Powelline, (+)-Buphanamine, (+)-Crinane and (+)-Vittatine的对映选择性合成（来源：JACS）

基于上述对映选择性去对称化反应，作者开展了crinine-型石蒜科生物碱全合成研究。作者以手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应为关键步骤，首先实现了顺式-3a-芳基取代氢化吲哚核心骨架的构建，随后通过Pictet-Spengler 反应及后续官能团转化，最终实现了(+)-powelline, (+)-buphanamine, (+)-vittatine和(+)-crinane石蒜科生物碱的对映选择性合成，最长线性步骤均在9步以内，充分体现了该合成策略的高效性和实用性（图4）。

相关研究成果发表在Journal of the American Chemical Society （https://doi.org/10.1021/jacs.4c02755），课题组已毕业博士研究生杨鸿智和在读博士生张靖阳为并列第一作者，南开大学张森博士也对课题做出了重要贡献，唐叶峰教授为通讯作者。

唐叶峰课题组简介

唐叶峰课题组研究方向为合成化学、药物化学和化学生物学，简而言之即以具有新颖化学结构和重要生物活性的天然产物和杂环分子作为研究对象，通过发展新策略、新反应和新技术，实现目标分子快速高效和多样性合成；在此基础上，围绕上述活性分子开展药物化学和化学生物学研究，以及发现具有应用转化前景的药物或生物工具分子。迄今为止，在本领域重要期刊（如Cell. Res, Acc. Chem. Res., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed.，Eur. J. Med. Chem.）上发表SCI论文90篇，获专利5项，PCT专利1项，参与编写书籍和教材3部。唐叶峰教授，曾获教育部“长江学者”特聘教授、国家自然科学二等奖、广东省科学技术奖励一等奖、中国药学会科学技术奖一等奖、Thieme Chemistry Journals Award、清华-杨森研究员、清华-拜耳研究员及北京市普通高校本科毕业论文优秀指导教师等奖励。

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