49亿美金赌注归零，吉利德出局CD47背后

一款新药优异的早期临床数据，往往能激发大药企的并购热情，成为BD交易的重要催化剂。

在创新药领域，不乏药企在重要会议上公布亮眼数据后，随即被大药企收购的案例。然而，这并不意味着，胜利的天平会倾向大药企。毕竟，创新药的研发充满变数，不确定性才是最大的确定性。

最近，吉利德就在一场价值49亿美元的BD赌局中，彻底“认输”。

2020年3月份，吉利德科学掷下重金，以49亿美元的价格，收购了专门研究针对CD47靶点免疫疗法的ForthSeven。

日前，在公布一季度财报的同时，吉利德更新了管线进展，其中关于CD47单抗Magrolimab的6项实体瘤临床被全部剔除。

考虑到今年2月份，Magrolimab的血液瘤临床已经被全部终止。这也意味着，吉利德已经彻底“认输”。

作为CD47抗体研发最快的选手，Magrolimab出局无疑令人扼腕。当然，CD47靶点的研发还在继续。

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逐梦者吉利德

PD-1，这一十年难遇的大靶点，成就了默沙东，也吸引了无数想要逆袭的后来者。免疫治疗时代，大家都希望找到下一个吸金靶点，CD47就被视为这样一个机会。

作为杀死肿瘤细胞的“安全卫士”，巨噬细胞的活性受“吃”和“不吃”的信号控制。肿瘤细胞表面可能会表达“吃”信号（例如钙网蛋白），使巨噬细胞能够识别并消灭它们。

为了抵消这种可见性，狡猾的肿瘤细胞，往往会表达高水平的CD47蛋白，它通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白SIRPa结合，可以传递“不要吃我”的信号。

为了应对这一情况，各大药企们开始着眼于研究针对CD47靶点的药物，希望通过阻断吞噬细胞与癌细胞之间的信号交流，让吞噬细胞正常工作，杀灭癌细胞。

由于CD47蛋白的过度表达，在所有类型的肿瘤中都很常见，包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌或胃癌、肺癌等。研究表明，这与更具侵袭性的疾病和较差的存活率相关。

也正因此，CD47靶点被视为一个有前景的靶点。Forty Seven在2020年ASCO年会更新的Magrolimab一线治疗急性髓性白血病（AML）/骨髓增生异常综合征（MDS）的Ib期临床数据显示，ORR分别达到64%和91%，更是点燃了这一赛道，吸引了吉利德等一众药企的入局。

在大家的设想中，CD47抗体药物的发展方向应该是“以血液肿瘤为基石，探索实体瘤潜力”。初步实现 POC的血液肿瘤领域（如AML/MDS，临床需求迫切），并进一步将CD47相关药物作为联合疗法的基石拓展至 MM等其他血液肿瘤适应症。

在此之后，则是联合现有SoC后线治疗免疫治疗不敏感的实体瘤患者，或与PD-1/PD-L1抗体、SHP2抑制剂等联合解救治疗常规免疫治疗失败的实体瘤患者。

这也是ForthSeven选择的方向。只是，目前来看，吉利德的下注并不成功。

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先驱变先烈背后

任何一个靶点的成药都不容易，CD47更是如此。

CD47蛋白广泛表达于我们的正常细胞中，而不仅限于癌细胞。

虽然仅仅阻断CD47-SIRPα的相互作用，不足以引发吞噬作用，还需要钙网蛋白等“吃我”信号的助攻。但在肿瘤细胞、衰老的红细胞和血小板，阻断CD47-SIRPα的相互作用会直接引发吞噬作用。

CD47靶点难以成药的主要原因，是红细胞与药物的亲和力远远高于肿瘤细胞，导致血液毒性难以避免。如何在杀伤肿瘤细胞的同时，避免误伤到红细胞，成了一个棘手问题。

吉利德的Magrolimab，采用的是非常原始的一个路线：“惹不起，躲得起”，仅在IgG4抗体上去除了Fc端ADCC效应。

大家知道，抗体的真面目是IgG（免疫球蛋白）。因为二硫键数目和位置各不相同，免疫球蛋白共有4个亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

这些不同亚型的抗体，在血浆中含量不同，功能并不一致，对红细胞的杀伤力也有所差异。总体来看，IgG4抗体似乎是能够最大程度上减少红细胞毒性的一种亚型。

只是，目前来看，这个改造似乎不足以解决CD47抗体的血液毒性问题。

Magrolimab需要依靠费劲的“预激给药”方案来减少毒性问题。从过往的临床数据来看，虽然Magrolimab在一定程度上减少了贫血，但其血液毒性的表现依然让人揪心。

同时，因为Magrolimab结合红细胞的特性而产生的“抗原沉没效应”又间接影响了其临床疗效。

抗体的改造并不成功，或许是吉利德停止Magrolimab研发的核心原因。

今年2月7日，吉利德宣布已终止Magrolimab用于治疗AML的III期 ENHANCE-3 研究，FDA将所有 Magrolimab 针对MDS和AML的研究（包括相关的扩展研究项目）置于全面临床搁置状态。

原因在于，IDMC评估最新数据发现Magrolimab+阿扎胞苷+维奈克拉无治疗效果，且增加了死亡风险（主要由感染和呼吸衰竭引起）。

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探索仍将继续

作为先行者，Magrolimab的出局，虽然令人扼腕，也一度令市场担心CD47的成药问题，但是，CD47靶点的探索之路并不会因此而终结。

在面对CD47靶点的挑战时，海内外药企已经展现出不屈不挠的创新精神，提出了一系列创新性的解决方案。

这些方案包括但不限于：减少CD47药物与红细胞的结合以降低潜在的副作用、放弃CD47抗体的直接杀伤作用以寻求新的作用机制、开发双特异性抗体以及探索联合用药策略等。

不同的研发思路催生了多样化的药物分子，这些分子在生物学特性、临床安全性和疗效上各有千秋。

因此，单一药物分子的早期临床表现，并不能够作为评判整个靶点价值的终极标准。

从这个角度来看，那些从早期CD47分子的失败中汲取教训、并在此基础上研发出新一代CD47分子的药企，仍然有机会在这场竞赛中取得成功。

当然，吉利德的这次经历也给市场敲响了警钟，提醒着后来者：在创新药的研发道路上，成功并非易事，药企在追求创新的同时，也要对研发过程中可能出现的失败有所准备，以科学的态度和审慎的策略，应对研发过程中的各种挑战。

文／郑晓

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