一年给药3次！超长效超长效注射HIV治疗和预防药物迎来突破

根据上周在逆转录病毒和机会性感染会议（CROI 2024）上发表的早期研究结果，卡博特韦的长效制剂可能提供一种HIV暴露前预防（PrEP）和治疗选择，可以每四个月给药一次。

一项小型I期试验表明，每四个月皮下注射或肌肉注射一次的新型超长效制剂可以达到相当的药物暴露，但与每两个月给药一次的批准制剂相比，在体内的持续时间更长。

根据ViiV的新闻稿，这项研究是“提供超长效注射HIV治疗和预防药物的第一步，这些药物可能使人们至少有四个月的时间两次到诊所就诊”。

每日口服PrEP和抗逆转录病毒联合治疗非常有效，但有些人发现每天服用药丸很困难或不可取。会议的一个关键主题是艾滋病毒预防和治疗方案选择的重要性。

已获批的用于PrEP的卡博特韦制剂（以Apretude出售）现在是作用时间最长的HIV预防方法，而长效卡博特韦加利匹韦林（Vocabria和Rekambys）是作用时间最长的完全HIV治疗方案。（在北美和澳大利亚，这两种药物被包装在一起，并以Cabenuva的名义出售。PrEP和治疗都涉及臀部肌肉注射，由医务人员每隔一个月进行一次。（注射用卡博特韦和利匹韦林的每月一次给药方案已在美国和澳大利亚获得批准，但在欧洲尚未上市。

减少给药频率的一种策略是增加注射量或制剂的浓度。（ViiV 研究人员在 2022 年国际艾滋病大会上展示了对一种高浓度卡博特韦制剂的分析。另一种方法是开发一种长效制剂，该制剂吸收较慢，在体内的半衰期更长（药物浓度下降到其原始水平的一半所需的时间）。Han及其同事评估了不同卡博特韦制剂和给药方法的安全性和药代动力学。他们测试了经批准的 200 mg/ml 版本的卡博特韦 （CAB200），该版本使用重组人透明质酸酶 PH20 （rHuPH20） 给药，允许更大的注射量，以及一种不含 rHuPH20 的新型超长效制剂（称为 CAB-ULA）。

这项开放标签试验 （NCT05418868） 招募了 70 名健康的 HIV 阴性成年人。大约60%是男性，中位年龄约为40岁，种族多样化。体重指数中位数落在超重范围内。一些研究表明，肥胖或超重的人对注射卡博特韦的反应可能不尽如人意，但数据并不一致。

在研究的第一部分，志愿者接受了不同剂量（800mg/4ml、1600mg/8ml 或 3200mg/16ml）的 CAB200 和 rHuPH20（10,000 IU）在腹部皮下给药。在随后的部分中，他们接受了不同剂量的 CAB-ULA（800mg/2ml、1200mg/3ml 或 1600mg/3ml），没有 rHuPH20，通过腹部皮下注射或臀部肌肉注射给予。

接受皮下注射 CAB200 和 rHuPH20 的患者的最大血浆药物浓度和曲线下面积（衡量总药物暴露量）高于未接受 rHuPH20 的经批准的肌内注射 CAB200，表明生物利用度可能增加。然而，半衰期是可比的，表明吸收率相似。

但皮下注射 CAB200 和 rHuPH20 的耐受性不是很好。所有接受该制剂的 22 名参与者都经历了注射部位反应，在较高剂量下更严重。8 例出现严重反应，其中 1 例在最高剂量组中出现严重反应，伴有发红和坏死（组织死亡），需要伤口护理。Han报告说，鉴于不利的耐受性，该公司决定不继续这种给药策略。

至于新的超长效制剂，皮下注射给药的CAB-ULA的最大浓度低于肌内注射CAB-ULA，两者都低于获批的肌内CAB200。根据Han的说法，药代动力学特征“更平坦”，表明吸收较慢。此外，皮下CAB-ULA的半衰期比肌内CAB-ULA长，两者都比肌内CAB200长。肌内注射CAB-ULA的预测半衰期是CAB200的两倍以上，而皮下注射CAB-ULA的预期半衰期是CAB200的6倍以上。

幸运的是，不含 rHuPH20 的 CAB-ULA 耐受性更好，尤其是肌肉注射。所有接受皮下注射的 16 名参与者都经历了注射部位反应（发红、结节或疼痛），接受肌肉注射的 32 名参与者中有 22 名也出现了反应，但大多数是轻微的。其他类型的不良事件很少见。Han指出，尽管剂量更高，但肌内注射CAB-ULA的耐受性与批准的CAB200相当。药代动力学模型预测，至少四个月的剂量间隔肌内注射 CAB-ULA 将比每两个月肌内注射 CAB200 获得更高的药物暴露，男性和女性都是这种情况。

基于这些发现，研究人员得出结论，CAB200与rHuPH20具有“低潜力”，可以减少给药频率。但新的超长效卡博特韦制剂具有良好的耐受性和安全性，其药代动力学特征支持四个月或更长时间的给药间隔。

Han说，每四个月给予一次肌肉注射CAB-ULA，现在将进展到即将到来的晚期PrEP和治疗试验，并计划对皮下给药进行额外的评估。与肌肉注射不同，皮下注射可能允许自我给药。

“这些发现表明，CAB-ULA具有药代动力学特征，其给药间隔可能至少为四个月，这比目前批准的任何HIV预防方案都要长，”Han在ViiV发布会上说。“当我们展望未来时，长效药物的进一步发展有可能彻底改变艾滋病毒的治疗和预防方式。

然而，超长效卡博特韦将面临来自吉利德科学公司长效衣壳抑制剂lenacapavir的竞争，后者每六个月皮下注射一次。Lenacapavir（以Sunlenca出售）已被批准用于具有治疗经验的多重耐药HIV患者，并且正在评估为每年两次的PrEP选择。

References

Han K et al. Phase I study of cabotegravir long-acting injectable formulations supports ≥4-monthly dose interval. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 130, 2024.