预防糖尿病及并发症，可以选择哪些药物？

邢小燕教授

近期，美国糖尿病学会（ADA）颁布了2024年《糖尿病诊疗标准》（以下简称《2024版ADA指南》）。关于第三章节“预防或延缓2型糖尿病及相关并发症”的总体调整，我们已经上篇进行了详细阐述，在此不做赘述。

本文为《2024版ADA指南》第三章解读【下】，针对糖尿病前期的药物干预、预防血管疾病和死亡、以人为中⼼的护理目标这3部分进行系统解读，以飨读者。

糖尿病前期的药物干预

由于饮食和体力活动的行为改变导致的减重可能难以长期维持，《2024版ADA指南》指出，2型糖尿病高风险人群可能会从额外的药物治疗中获益。

二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂如利拉鲁肽和司美格鲁肽、噻唑烷二酮类药物和胰岛素已被证明可以降低特定人群的糖尿病发生率。

DPP试验揭示，减重是降低糖尿病进展风险的重要因素，体重每减轻1 kg可使3.2年内进展风险降低16%。具有减重效果的药物包括奥利司他、苯丁胺/托吡酯、利拉鲁肽、司美格鲁肽和替泽帕肽已被证明可降低糖尿病前期患者的2型糖尿病发生率。

尽管维生素D预防2型糖尿病的前瞻性随机对照试验显示，与安慰剂相比，维生素D对高风险人群进展为2型糖尿病无显著获益，但事后分析和荟萃分析发现，在特殊人群（非肥胖受试者、血清维生素D水平达到100～124 nmol/L和≥125 nmol/L的受试者）中具有潜在获益。未来需要进一步研究来明确补充维生素D可能获益的患者特征和临床指标。

目前，美国FDA尚未批准用于预防2型糖尿病的药物，除了考虑成本和给药负担外，还必须权衡每种药物的风险与获益。二甲双胍作为糖尿病预防药物治疗的安全性数据最多。尽管在DPP试验中二甲双胍总体干预效果不如生活方式干预有效，但在后续的DPPOS中组间差异随着时间的推移而减弱，并且二甲双胍在10年随访期间节约了成本。

DPP亚组分析显示，在体质指数（BMI）≥35 kg/m2的受试者和25～44岁的年轻受试者中，二甲双胍和生活方式干预同样有效；在妊娠糖尿病（GDM）病史的女性中观察到了相同的效果，糖尿病发生风险均降低了50%，并且两种干预措施在DPPOS的10年随访期间均保持了高度有效。

DPPOS的15年随访探索性分析数据显示，基线空腹血糖（FPG）较高[≥110 mg/dl（≥6 mmol/L）对95～109 mg/dl（5.3～5.9 mmol/L）]、A1C较高[6.0%～6.4%（42～46 mmol/mol）对＜6.0%（＜42 mmol/mol）]的受试者和有GDM病史的女性（相较于无GDM病史）接受二甲双胍治疗，糖尿病发生风险降低更为明显，从而确定了可能从二甲双胍治疗获益最大的受试者亚组。

最近的一项中国开放标签随机对照试验显示，相较于单纯生活方式干预，二甲双胍联合生活方式干预在2年内可进一步降低发生糖尿病风险约17%。

《2024版ADA指南》建议

在以DPP试验为代表的2型糖尿病高风险成年人群中，尤其是BMI≥35 kg/m2、FPG较高[例如≥110 mg/dl（≥6 mmol/L）]和HbA1c较高[例如≥6.0%（≥42 mmol/mol）]的25～59岁成年人群以及既往患有GDM的女性，应考虑使用二甲双胍预防2型糖尿病（A级证据）。

同时提示，长期使用二甲双胍可能与维生素B12缺乏有关，应考虑定期评估此类患者的维生素B12水平，尤其是有贫血或周围神经病变的患者（B级证据）。

研究发现，二甲双胍对维生素B12的影响随着时间的推移而增加，在4～5年时发生维生素B12缺乏（＜150 pmol/L）的风险较高。对于接受二甲双胍治疗超过4年或因其他原因（例如纯素食、既往胃/小肠手术）有维生素 B12 缺乏风险的患者，应每年监测一次维生素B12水平。

预防心血管疾病和死亡

糖尿病前期人群通常存在高血压和血脂异常等心血管疾病（CVD）危险因素，导致患CVD和死亡的风险增加。《2024版ADA指南》建议，在此类人群中应筛查和治疗可改变的CVD危险因素（B级证据）；评估烟草使用情况、戒烟转诊应成为此类人群常规治疗的一部分。

值得注意的是，从戒烟开始后的数年可能是糖尿病发生风险增加的时期，应注意监测戒烟者糖尿病的发生，并接受本章节所述基于证据的生活方式行为改变以预防糖尿病。

在具有2型糖尿病风险的研究人群中，通过生活方式干预减轻体重可减少CVD危险因素，同时也减少了治疗这些危险因素的药物需求。大庆研究中生活方式干预与后续观察性随访23年、30年时受试者的CVD发生率及死亡率降低相关。

在糖尿病前期人群CVD一级和二级预防中，高血压和血脂异常的治疗目标和疗法应基于其心血管风险水平，需要有警觉意识去识别和治疗多种CVD危险因素。

多项研究显示，他汀类药物与糖尿病发生风险增加相关。在DPP试验中，他汀类药物的使用出现了与治疗组无关的糖尿病发生风险升高（偶发糖尿病的合并HR 1.36；95%CI 1.17～1.58），但是在CVD一级和二级预防方面，他汀类药物治疗带来的心血管获益超过了发生糖尿病的风险，表明他汀类药物治疗具有有利的获益—危害平衡。

《2024版ADA指南》强调

他汀类药物治疗可能增加2型糖尿病高危人群患糖尿病的风险，应定期监测这些患者的血糖状况，并强化糖尿病预防措施；不建议因为这种不良反应而停用他汀类药物（B级证据）。

卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）是一项在近期（＜6个月）发生卒中或短暂性脑缺血发作、无糖尿病但有胰岛素抵抗（定义为HOMA胰岛素抵抗指数≥3.0）的患者中开展的研究，旨在评估吡格列酮（目标剂量为45 mg/d）治疗相较于安慰剂的干预效果。研究结果显示，在第4.8年，吡格列酮组卒中、心肌梗死及糖尿病发生风险均低于安慰剂组，但体重增加、水肿和骨折风险较高。

《2024版ADA指南》建议

在有卒中史、胰岛素抵抗和糖尿病前期的人群中，可考虑使用吡格列酮降低卒中或心肌梗死的发生风险，但这种获益需要与体重增加、水肿和骨折风险增加相平衡（A级证据）。同时指出，采取较低剂量可降低不良反应发生风险，但效果可能较差（C级证据）。笔者以为，低级别证据推荐需要进一步研究来探讨该药在较低剂量下的获益。

以人为中心的护理目标

《2024版ADA指南》提出

在有2型糖尿病高风险的超重/肥胖成年人群中，护理目标应包括减轻和维持体重、延缓高血糖的进展及关注心血管风险（B级证据）；

同时强调，护理目标的建立应充分体现以人为中心的原则，筛查、干预、监测的实施要考虑个体化的风险—获益比，以降低2型糖尿病和相关合并症的发生风险。

为了提高干预效果，《2024版ADA指南》还建议，可考虑药物治疗（例如，用于体重管理、最大限度延缓高血糖进展、降低心血管风险）以支持以人为中心的护理目标（B级证据）；

对于糖尿病进展风险极高的个体，包括BMI≥35 kg/m2、血糖水平较高[例如FPG 110～125 mg/dl（6.1～6.9 mmol/L）或糖负荷后2 h血糖173～199 mg/dl（9.6～11.0 mmol/L）或A1C≥6.0%（≥42 mmol/mol）]以及有GDM病史的女性，应考虑强化预防措施（A级证据）。

应该看到，指南推荐源自于充实的研究证据。在DPP/DPPOS中，进展为糖尿病风险特别高（糖尿病粗发病率为14～22例/100人—年）的患者个体特征包括：

• BMI≥35 kg/m2；

• 血糖水平较高[例如FPG 110～125 mg/dl（6.1～6.9 mmol/L）、糖负荷后2 h血糖173～199 mg/dl（9.6～11.0 mmol/L）、A1C≥6.0%（≥42 mmol/mol）]；

• 具有GDM病史。

相关风险模型探索了基于风险的获益情况，发现在风险最高的患者中，干预的获益也更大。DPP试验入组了符合超重/肥胖标准的高风险人群，结果显示减重是预防或延迟糖尿病的重要影响因素，减重越多，代谢获益越大。

DPP/DPPOS揭示，进展为糖尿病、糖尿病病程和平均血糖水平是微血管并发症发生的重要决定因素，即使DPP试验期间血糖恢复正常仅为1次（相较于血糖从未正常），也与10年内较低的糖尿病和微血管并发症发生风险相关。

大庆研究观察性随访发现，在前期6年干预结束时，从IGT回归至糖耐量正常或停留在IGT状态的患者，30年内CVD和微血管并发症的发生风险显著降低。

相反，在社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究中，对3412例平均年龄为75岁、有糖尿病前期实验室证据[（A1C 5.7%～6.4%（39～47 mmol/mol）和/或FPG 100～125 mg/dl（5.6～6.9 mmol/L）]但不符合特定BMI标准的老年人进行了6年观察性随访，发现仅有不到10%的受试者进展为糖尿病，更多受试者停留在糖尿病前期或血糖恢复正常。研究提示，在老年人群中是否有必要进行积极的糖尿病筛查和干预值得商榷和进一步探讨。

因此，关注患者的临床特征和心血管风险因素，进行个体化评估、个体化干预并关注风险—获益比，才能有效提高干预效果，促进以人为中心的护理目标达成。

延缓临床期（3期）1型糖尿病的药物干预

《2024版ADA指南》新增推荐

在年龄≥8岁的2期1型糖尿病患者中，应考虑输注替普瑞单抗（teplizumab-mzwv）以延缓症状性1型糖尿病（3期）的发生。该药应由经过适当培训的人员在专门环境中进行管理（B级证据）。

2022年11月17日，美国FDA批准了一种抗CD3单克隆抗体——替普瑞单抗用于延缓8岁及以上2期1型糖尿病儿童和成年患者发生3期1型糖尿病。该药疗效性和安全性的证据部分来自于一项随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照试验的结果。

在这项研究中，76例年龄≥8岁[55例（72%）≤18岁]的1型糖尿病患者亲属（尚处在2期1型糖尿病阶段）被随机分配到替普瑞单抗组（44例）和安慰剂组（32例），在门诊分别接受每天一次替普瑞单抗或安慰剂的静脉输注，共持续14天。给药后每半年进行一次血糖随访，主要研究终点是从随机入组到糖尿病临床诊断的时间。

研究结果显示，替普瑞单抗组和安慰剂组至3期1型糖尿病诊断的中位时间分别为48.4个月和24.4个月；19例（43%）接受替普瑞单抗的受试者和23例（72%）接受安慰剂的受试者被诊断为3期1型糖尿病（HR 0.41；95%CI 0.22～0.78）。最常见的不良反应为一过性淋巴细胞减少（73%），其次为皮疹（36%）。

鉴于以往1型糖尿病缺乏针对性的预防措施，替普瑞单抗可有效将1型糖尿病发生推迟至少2年，应该是1型糖尿病预防领域的一个重大突破。

此外，目前正在进行大量的临床研究，旨在探索预防或延缓3期1型糖尿病发病的方法，这些方法或用于有自身免疫证据而无症状的患者，或用于延缓3期1型糖尿病发病后胰岛素分泌能力丧失的患者，已初步显示出一些可喜的结果。

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