2024 ASCO GI | HR 0.21！李进教授：“O+Y”助力MSI-H mCRC一线疗效再攀高峰

前言

在刚刚召开的2024年ASCO GI大会上，全球首个探索PD-1+CTLA-4抑制剂双免疫联合疗法——纳武利尤单抗+伊匹木单抗（简称“O+Y”）用于微卫星高度不稳定/错配修复基因缺失（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的III期临床试验CheckMate-8HW研究1首次公布了惊艳的结果：主要终点方面，O+Y组疾病进展或死亡风险较化疗组下降达79%（PFS HR 0.21），且安全性表现突出，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率低于化疗组。针对这一重磅成果，我们特邀该研究中国Leading PI——中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授解读研究数据、分享学术观点，并展望这一成果的临床意义。

双“免”合壁

剑指MSI-H/dMMR mCRC一线耐药难题

虽然PD-1抑制剂单药对MSI-H的患者已经取得了很好的疗效，但患者对更长生存和更好疾病控制的追求是永恒的。

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其中约5%mCRC患者可检出MSI-H/dMMR分子表型，这是一类特殊的CRC，由人类错配修复蛋白基因（MMR基因）突变导致的错配功能修复缺陷（dMMR）引起，临床表现为对化疗抵抗，临床预后较差。近年来，多项研究证实了MSI-H/dMMR mCRC患者属于免疫治疗敏感优势人群；目前免疫治疗也已成为这部分患者的一线标准治疗。

然而，正如李进教授所言：一方面，我们对更高疗效的追求永无止境；另一方面，现有的一线免疫单药治疗也仍存在一些未满足的医学需求，疗效有进一步提升的空间。例如，既往III期研究 中患者总体2年无进展生存（PFS）率不足50%，且有近30%患者出现原发性耐药，无法从PD-1抑制剂单药中获益。

李进教授介绍，为解决这一问题，研究者采用在单药基础上增加另一种免疫治疗药物的“O+Y”方案，在该领域展开了进一步探索。O+Y是全球首个双免联合方案，此前已在多个瘤种的治疗中被证实具有显著疗效，但同时因为安全性方面的问题也受到了一些质疑。“不过，在科学探索的道路上，我们应该不断用最新的成果和证据来检验、甚至否定以往的观点，这也是通往真理的必经之路。”李进教授谈道。围绕如何使得该方案在疗效和安全性方面取得较好平衡，学术界在两种药物的剂量组合方面开展了大量探索。这些探索在II期临床试验CheckMate-142研究2中取得了可喜的结果，纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗（1mg/kg）一线治疗的客观缓解率（ORR）为71%，后线治疗的ORR也明显高于单药（65% vs. 39%），且安全性良好。该结果强烈提示O+Y可能较好改善免疫单药的短板，为MSI-H/dMMR mCRC患者带来更大获益；同时在剂量组合方面也进一步积累了证据。

作为CheckMate-8HW研究的中国Leading PI，李进教授认为，在上述背景下，这一研究的开展旨在于随机对照的条件下进一步确证O+Y的优效性，以期为临床提供新的标准治疗。CheckMate-8HW研究 是一项III期随机对照研究，探索了O+Y对比研究者选择的化疗方案（mFOLFOX-6/FOLFIRI方案±贝伐珠单抗/西妥昔单抗），或对比纳武利尤单抗单药，用于MSI-H/dMMR mCRC的疗效或安全性。本次ASCO GI大会首次公布了该研究O+Y组与化疗组的中期分析结果。

CheckMate-8HW：研究设计

李进教授高度评价了CheckMate-8HW的研究设计，并谈到了其中的诸多亮点：首先，这是全球首个在mCRC一线中探索双免联合治疗的III期研究，具有较强的创新性；其次，该研究作为全球大型III期研究，质量控制严格，本次报告的数据中患者的MSI-H/dMMR状态均由中央实验室检测确认，可较好控制样本中的假阳性问题，因此结果的可信度较高。此外，CheckMate-8HW的对照组除了标准化疗组外，也设置了当前临床较认可的PD-1抑制剂单药组，十分期待该组人群未来结果的公布，通过进一步对比其与O+Y的疗效，为临床提供更多参考。

进展/死亡风险下降79%

诠释双免“1+1>2”魅力

在全球III期研究中能看到这样的结果，让我们感到了震撼。

本次结果中，最受瞩目的数据当属研究的主要终点PFS：在所有经中央实验室检测确认MSI-H/dMMR状态的患者中，O+Y（n=171）对比化疗（n=84）可显著、大幅改善患者经BICR评估的PFS，降低79%疾病进展或死亡风险（HR 0.21, p<0.0001）。李进教授也感叹：这一结果让人感到十分震撼，如此大的获益幅度在既往所有的III期随机对照研究中都实属罕见。

CheckMate-8HW研究：PFS

该研究为何能取得罕见的超低PFS HR值？李进教授分析，这一方面可能与化疗组的疗效相对较差有关；但另一方面，O+Y组不仅相较化疗组获益幅度巨大，其PFS的绝对水平亦非常可观：中位随访27.2个月时，PFS 95%置信区间的下限已超过38个月[95% CI: 38.4-未达到（月）]；2年PFS率达72%；中位PFS目前仍未达到，李进教授认为从趋势来看有很大概率能突破40个月大关。总之，参考以往一线免疫单药的III期研究数据（2年PFS率48%，中位PFS 16.5个月1），可以认为O+Y用于MSI-H/dMMR mCRC一线的获益在免疫单药的高水准之上又实现了第二次飞跃。

而对于O+Y能取得如此突出疗效的原因，李进教授认为应归功于两种免疫检查点抑制剂（PD-1+CTLA-4抑制剂）合理的机制互补与协同效应：

伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合激活T细胞4

CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂都通过阻断肿瘤细胞逃避免疫系统的途径，从而激活T细胞对肿瘤的攻击，实现抗肿瘤效果；但两者的作用位置和阶段有所不同：

• 纳武利尤单抗主要作用于肿瘤微环境内的效应阶段，通过阻断PD-1/PD-L1途径，可使得活化的T细胞能正确识别、杀伤肿瘤细胞；

• 而伊匹木单抗的作用阶段更早，主要作用于淋巴组织内T细胞的诱导阶段，通过阻断CTLA-4使T细胞增殖、活化。

因此从机制层面分析，在PD-1抑制剂单药基础上加入CTLA-4抑制剂，不仅多阻断了一条肿瘤免疫逃逸通路，使得部分PD-1抑制剂单药无效的人群也可能产生应答；也可使得起效的时机更为提前，从而有望改善既往PD-1抑制剂单药表现出的早期进展问题。这一点在研究数据中也得到了体现：两组PFS曲线从约3个月起就完全分开，并未出现既往III期研究1中的“早期交叉”。加之两者之间存在较明确的协同效应：被CTLA-4抑制剂大量激活的T细胞可在效应阶段进一步强化PD-1抑制剂的疗效，且可能在免疫治疗的优势人群——MSI-H/dMMR患者中被进一步放大，使得该方案取得了极为突出的疗效。

安全性表现突出

为长期治疗保驾护航

随着科学技术的发展，我们不仅希望治疗的效果越来越好，也期待着治疗的毒性能越来越低。现有方案下，O+Y在展现疗效的同时实现了非常良好的安全性，相信未来我们能用这一方案救治更多患者。

本次公布的数据中，另一大亮点在于O+Y方案良好的安全性表现：O+Y组患者中位治疗时间长达13.5个月，化疗组仅4个月。O+Y组导致停药的治疗相关不良事件（TRAE）和3~4级TRAE发生率均低于化疗组（分别为17% vs. 32%和23% vs. 48%）。O+Y的安全性与既往每种药物安全性特征一致，未发现新的安全性特征。

CheckMate-8HW：TRAE发生率

作为全球首个双免疫联合疗法，O+Y自诞生起至今已进行了大量剂量方面的探索。李进教授认为，这也更体现出此次结果的可贵：在经历了曲折的探索之后，CheckMate-8HW研究的数据提示我们很可能已经找到了O+Y较为理想的剂量组合——研究中使用的4周期纳武利尤单抗+低剂量（1 mg/kg）伊匹木单抗，序贯纳武利尤单抗维持治疗的方案很好地做到了“扬长避短”，使患者在免受化疗之苦的同时较好控制了免疫相关不良反应，因而停药比例较低，保障了患者能接受足周期的治疗，总体疗效和安全性取得了良好的平衡，让人感到十分欣慰。

总结

对于O+Y在未来、尤其是在中国MSI-H/dMMR mCRC临床中的应用前景，李进教授认为，从CheckMate-8HW研究的数据来看，该方案整体价值已毋庸置疑，但未来还需进一步关注以下几方面问题：

其一，期待该方案未来得到更大样本量中国人群研究的验证，并积累更多O+Y用于中国患者的数据和经验；

其二，该方案疗效也需和现有标准的PD-1抑制剂单药进行对比，期待CheckMate-8HW这方面后续数据的公布；

此外，O+Y方案需要用到两种免疫治疗药物，尽管目前伊匹木单抗仅需小剂量、有限周期用药，但仍期待未来能通过多种举措进一步降低患者治疗负担，毕竟临床标准治疗的地位也需要良好的可及性作为支撑。总之，期待以上问题能在不远的未来得到满意的解答。

李进教授最后总结道，近年来，免疫治疗无疑是消化肿瘤治疗领域最大的突破之一，过去数年来基于免疫单药的方案已多次让我们看到了相比传统疗法的巨大获益，而双免疫治疗则在此基础上实现了又一次突破：在2024年，CheckMate-8HW研究用惊艳所有人的生存曲线和安全性数据，再次颠覆了我们对免疫治疗的想象。我们肿瘤治疗的目标始终是用安全良好的手段为患者延长生存；相信双免疫治疗能为患者带来更多“长治久安”的福音。

参考文献：

1.André, T et. al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): First results of the CheckMate 8HW study. ASCO GI 2024, LBA 768.

2.Overman, MJ et. al. Nivolumab (NIVO) ± ipilimumab (IPI) in patients (pts) with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Five-year follow-up from CheckMate 142. ASCO 2022, Abstract 3510.

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