EGFR继发BRAF突变三靶精准治疗，再创生存高度

*仅供医学专业人士阅读参考

D+T克服获得性BRAF突变的病例速递！

肺癌的全球发病率和死亡率逐年上升[1]，每年大约有150万人死于肺癌[2-4]。常规的放化疗毒副反应较大，疗效却不尽如人意。近年来随着“精准医疗”的兴起，靶向药物逐渐成为肺癌的主要治疗手段之一。其中，EGFR基因是最具代表性的分子靶标，突变率约为17%，主要发生于外显子19、21上，其中21外显子L858R突变占了40%-45%，高发于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，对EGFR-TKIs有效，是EGFR的经典突变[5-6]。而BRAF突变率较低，大致为1%-3%，最常见的突变位点为BRAF V600E，由于突变率较低，BRAF突变患者的临床病理特征尚不明确，一般认为高发于女性、非吸烟、腺癌人群[7-9]，这点与EGFR突变的病理特征略有雷同。BRAF突变对达拉非尼+曲美替尼（D+T）联合治疗有效，近年来该组合也成为了临床的标准治疗方案。

既往研究认为BRAF及EGFR突变是“互斥”的，近年来很多文献报道，BRAF突变和EGFR突变可共存。研究表明在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，BRAF突变也是EGFR-TKI的耐药机制之一，BRAF突变可引起下游信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞无限增殖从而引起EGFR-TKI耐药[10]。临床对于这类EGFR与BRAF共突变的患者，究竟该如何选择治疗方案？且看我们下文内容分享。

本期“少靶实战荟”将分享一例晚期肺腺癌患者使用吉非替尼43个月后耐药，改用奥希替尼联合D+T治疗再获14个月无进展生存期（PFS）的诊疗经过，该患者已累计生存超57个月，接近5年，并且获益还在持续中，可谓是晚期肺癌步入慢性病行列的“见证人”。该病例由东莞市人民医院刘克军医师提供，同时邀请东莞市人民医院贾筠教授进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：女，69岁

初诊时间：2018年7月10日

初诊主诉：反复腹痛、腹胀1年

现病史：患者腹胀不适，餐后明显，伴有呃逆、反酸，每次持续0.5-1小时不等，并有大便习惯改变，便稀，2-3次/日，便后上述症状可缓解

既往史：平素体健

➤入院检查

• 体格检查：神清，双肺呼吸运动对称，呼吸运动及频率正常，双肺叩诊清音，听诊双肺呼吸音清，双肺未及明显干湿啰音，心前区无隆起，搏动范围正常，心前区未及震颤和心包摩擦感，心相对浊音界正常，心律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音，双下肢无浮肿

• 血液检查（阳性指标）：尿酸（UA）473.7umol/L ↑，葡萄糖（GLU）10.0mmol/L ↑、D-D二聚体定量（D-Dimer） 0.79ug/mL ↑

• 肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）11.29ng/mL ↑

• 胸部CT：1. 右肺上叶前段结节，考虑恶性肿瘤性病变，周围型肺癌可能 2. 双肺多发转移瘤，右侧锁骨上窝、纵隔多发淋巴结转移，双侧腋窝、肺门多发小淋巴结，考虑肺癌可能性大 3. 双侧放射冠区缺血灶可能，必要时MR检查

图1. 2018年7月18日胸部CT

2018年7月23日，CT引导下肺穿刺活检病理：浸润性腺癌

2018年7月27日，基因检测（ARMS）：21号外显子发现L858R错义突变

图2. 2018年7月23日肺穿刺活检病理

临床诊断：右肺上叶腺癌伴双肺、纵隔及锁骨上淋巴结转移（cT4N3M1a Ⅳ期 EGFR L858R突变）

治疗经过

■1.一线吉非替尼靶向治疗，PFS 43个月

2018年7月30日-2022年2月，患者开始行“吉非替尼”靶向治疗，过程顺利。2021年12月13日，复查胸部CT提示：双侧锁骨上区、纵隔、右肺门多发淋巴结，部分较前增大。患者于2021年12月13日、2022年1月17日开始加用贝伐珠单抗治疗。2022年2月24日，CT检查再次提示：右肺上叶前段结节灶、右肺中叶外侧段结节较前增大，双侧锁骨上区、纵隔、右肺门多发淋巴结，部分肿大、肝脏多发类圆形低密度灶，部分需待排囊性转移可能。2022年3月1日，CT引导下肺穿刺活检病理提示：浸润性癌。基因检测发现除了原本的EGFR L858R突变外，还新增了BRAF V600E突变。因疾病进展（PD），第一阶段治疗结束，PFS达43个月。

图3. 2022年2月24日胸部CT

图4. 2022年3月1日下肺穿刺活检病理

■2.二线双靶D+T联合奥希替尼治疗，三靶齐下再获PFS＞14个月

2022年3月14日，患者开始行达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）+奥希替尼（80mg qd）治疗。2022年4月18日，胸部+上腹部CT检查（部分结果）示：1.右肺上叶前段结节灶，较前缩小。2.双侧锁骨上区、纵隔、右肺门多发淋巴结，部分肿大，部分较前减小。3. 肝脏多发类圆形低密度灶，部分较前缩小。疗效评价为部分缓解（PR），患者继续服药，末次随访时间为2023年5月15日，胸部CT提示：右肺上叶前段结节大小较前大致相仿，患者持续PR，患者第二阶段PFS＞14个月，从肺癌确诊至今的生存时间已超过57个月。

图5. 2022年4月18日胸部CT

图6. 2023年5月15日胸部CT

专家点评

■贾筠教授：本病例验证了EGFR继发BRAF突变，使用三靶联合治疗策略的安全性和有效性

这个病例仅以腹痛、腹泻为首发症状就诊，极易误诊为消化系统疾病。肺癌早期表现复杂多变，部分病例常无明显的呼吸道症状，不易明确诊断。文献报道肺癌较多的肺外症状主要是神经精神疾病、心血管疾病、运动系统疾病、皮肤病、糖尿病、喉癌及淋巴结结核等[11]，报道以消化系统症状为首发症状的肺癌的文献相对较少。腹部的神经分布有脊神经和内脏神经，它们之间有感应性的联系，当位于胸5-胸6椎体旁的肿块刺激或压迫脊神经后根时，即可产生剧烈的腹痛[12]。因此对于临床以腹痛为主要表现的病例，在除外腹部脏器的器质性和功能性病变后，应高度警惕肺部及纵膈的病变，重视以各种肺外症状为首要表现的肺癌[13]。

这位患者最终确诊为EGFR L858R突变的晚期肺腺癌，一线使用吉非替尼治疗了43个月后疾病进展，再次进行基因检测，明确耐药机制为继发BRAF V600E突变。对于BRAF V600突变，多个临床试验已经验证了D+T治疗的优异疗效，与达拉非尼单药相比，D+T治疗BRAF V600突变NSCLC患者具有更高的客观缓解率（ORR）和更长的PFS、总生存期（OS），无论是一线治疗还是后线治疗都具有良好的抗肿瘤效果。目前，D+T已在中国获批3个适应证，分别用于BRAF V600突变转移性NSCLC治疗、BRAF V600突变黑色素瘤术后辅助治疗和不可切除或转移性黑色素瘤治疗，D+T也被许多国内外权威指南推荐作为BRAF V600突变NSCLC患者的首选治疗。

近年来，有研究提出，合理应用药物联用方案，可有效改善患者耐药问题，提升肿瘤控制效果，降低肿瘤标志物水平，有助于改善患者预后，但是具体效果尚有待明确[14]。今年4月重磅发布的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识（2023版）》[15]，填补了少见突变NSCLC规范化诊疗的空白，在该《共识》中，对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者，I级推荐使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如D+T联合EGFR-TKI），并列举了几个相关的病例，皆能从其推荐方案中获益。

本案例中的这位患者在一线吉非替尼耐药进展后，就改用了奥希替尼联合D+T治疗，又取得14个月PFS，疗效评价持续PR，并且没有发生任何不良反应，再次佐证了这个三靶联合治疗策略的安全性和有效性，可为我们临床联合用药提供依据。

点评专家简介

贾筠 教授

• 南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）肿瘤内科主任医师

• 东莞市肿瘤临床医学研究所副所长

• 国家药物临床试验（GCP）肿瘤内科专业负责人

• 南方医科大学兼职教授、博士后联合培养专家

• 岭南名医、南粤好医生、东莞市公立医院领军人才、一类名医

• 世界中医药学会联合会癌症姑息治疗研究专业委员会第一届理事会常务理事

• 亚太医学生物免疫学会肿瘤专业委员会委员

• 中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员

• 广东省抗癌协会常务理事

• 广州市抗癌协会常务理事

• 广东省健康管理协会肿瘤防治专业委员会副主任委员

• 广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员

• 广东省医师协会肿瘤内科分会副主任委员

• 广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会副主任委员

• 广东省医学教育协会肿瘤防治专业委员会副主任委员

• 广东省药学会肿瘤精准诊疗专家委员会副主任委员

• 广东省医学会肿瘤学、肿瘤内科专业委员会常务委员

• 广东省抗癌协会化疗、靶向治疗专业委员会常务委员

• 广东省医师协会肿瘤MDT工作委员会常委委员

• 东莞市抗癌协会理事长

• 东莞市医学会肿瘤学专业委员会主任委员

病例提供专家简介

刘克军 教授

• 南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）肿瘤内科副主任医师 硕士研究生导师

• 广东省医学会肿瘤内科学分会青年委员会副主任委员

• 广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会常务委员

• 广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会常务委员

• 广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会中西结合专业委员会委员

• 广东省基层医药学会中西医结合肿瘤专业委员会委员

• 广州抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专业委员会委员

• 广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会委员

• 广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会委员

• 广州抗癌协会肿瘤遗传学专业委员会委员

• 广东省中西医结合学会肿瘤免疫专委会青年委员

• 东莞市医学会肿瘤学分会青年委员兼秘书

• 东莞市抗癌协会副秘书长

• 东莞市康复医学会理事

• 以第一作者和通讯作者在国际上发表SCI学术论文10余篇

• BMC Medicine、Experimental Hematology & Oncology等杂志审稿人

• 获市科技进步奖1项、实用新型专利2项、国家级专著3部

参考文献：

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MCC码TML0016177-44217；

素材生效日2024.01.12；素材失效日2025.01.11

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