利用腙的羰基极性反转，实现炔丙基碳酸酯的烷基化和二烯基化

自1985年Tsuji首次报道以来，丙炔醇及其衍生物已被化学家们认为是各种合成转化的通用合成砌块（Figure 1）。其中最令化学家们感兴趣的是钯催化丙炔基亲电试剂与各种亲核试剂的偶联，该偶联过程涉及关键的联烯基钯或炔丙基钯中间体，以实现诸如烯丙基化、烯基化、丙炔基化、二烯基化等转化（Figure 1A）。虽然炔丙基衍生物的不同反应活性为单一类别的起始原料合成许多功能产物提供了可能性，但它的化学选择性和区域选择性合成仍具有很大的困难。因此，发展新的钯催化体系来选择性将炔丙基和/或末端二烯基结合起来是非常重要的，因为这两种结构都是重要的合成子，且广泛存在于天然产物、药物和功能材料中。最近，加拿大麦吉尔大学（McGill University）李朝军课题组发展了一种化学发散的钯催化合成方法，该方法能够通过羰基的极性反转，利用简单易得的炔丙基碳酸酯合成具有重要应用价值的内炔和/或末端1,3-二烯产物。相关成果发表在ACS Catal.,2024, 14, 574-584. DOI: 10.1021/acscatal.3c05076上（Figure 1B）。

（图片来源：ACS Catal.）

作者首先以苯甲醛腙1a和炔丙基碳酸酯2作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过对一系列反应参数进行筛选，作者发现当使用1a(0.4 mmol),2a(0.2 mmol), [Pd(allyl)Cl]2 (5 mol%), PCy3 (20 mol%),tBuOLi (2 equiv)，在THF中、氮气氛围下65℃反应20小时，可以以84%的分离产率得到内炔产物3aa（Table 1，entry 1）。控制实验表明，在缺少钯催化剂、配体以及碱的时候反应完全不发生。值得注意的是，当作者使用1a(0.5 mmol),2b(0.2 mmol), PEPPSI-IPent (10 mol%), KOH (2 equiv)，在THF中、氮气氛围下反应20小时，可以以90%的分离产率得到末端1,3-二烯产物4aa（Table 1，entry 17）。

（图片来源：ACS Catal.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物适用性进行了探索（Figure 2, 3）。实验结果表明此体系对一系列不同取代的腙和炔丙基碳酸酯具有良好的兼容性，以中等至良好的产率分别得到相应的内炔产物3和末端1,3-二烯产物4。其中包括甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、酯基、二甲氨基、硫醚、二茂铁、杂芳环等一系列官能团和骨架均可兼容体系。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者探索了所发展的方法在复杂分子的后期修饰中的应用。从卡格列净（canagliflozin）前体开始，经过三骤，可以分别以56%和66%的产率生成内炔6和1,3-二烯7（Figure 4A）。此外，作者将此类两反应分别放大至2.0 mmol规模时并没有影响产物3aa和4aa的产率，证明了此转化的实用性。随后，作者利用产物3aa，分别通过还原、氧化、与碘苯的分子间环化以及分子内环化等转化过程，得到相应的衍生物8-11。对于产物4aa，作者分别通过Diels−Alder反应、环化-芳构化串联反应、镍催化的[4 + 2]环加成反应和碳碳双键的还原等转化，以中等至良好的产率得到相应的衍生物12-15（Figure 4B）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Figure 5），并得出如下结论：1）反应中不可能会涉及卡宾中间体过程（Figure 5a, b）；2）1,3-烯炔的马氏氢-烷基化反应并没有得到相应的烷基化产物（Figure 5c）；3）反应排除了在钯催化下联烯异构化生成二烯产物的可能性（Figure 5d-5g）；4）此转化以立体专一的方式发生（Figure 5e）；5）反应中溶剂作为质子源（Figure 5h）。

（图片来源：ACS Catal.）

最后，基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Figure 6）：首先，[Pd(allyl)Cl]2和PCy3生成Pd(0)或者Pd−NHC催化剂被肼还原生成Pd(0)。随后，丙炔基碳酸酯2与Pd(0)物种发生氧化加成并经历脱酸优先得到联烯基钯物种A。在使用大位阻丙炔基化合物的情况下，由于体积较大的二烷基基团位于远离钯的位置，因此有利于烯基钯A的生成（cycle 1）。接下来，联烯基钯物种A在碱性条件下（tBuOLi）与原位形成的2,3-重氮烯丙基阴离子C的氮原子配位，经7元环过渡态D转化为炔基偶氮中间体G。最后，中间体G通过释放N2形成炔3，并再生活性Pd(0)物种。在cycle 2中，丙炔基钯络合物B的优先形成可以解释为使用小位阻的底物，在KOH或Cs2CO3作碱的情况下，丙炔基钯配合物B很容易通过环钯过渡态F转化为相应的烯丙基偶氮中间体G。随后，G通过Pd(0)介导的脱氮得到中间体H, 其经历异构化-还原消除生成更稳定的二烯4，从而完成催化循环（cycle 3）。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：加拿大麦吉尔大学李朝军课题组使用醛衍生的腙作为高效的烷基碳离子替代品，发展了一种前所未有的钯催化炔丙基碳酸酯的烷基化和二烯化反应。通过变换炔丙基碳酸酯上的取代基，采用不同的催化组合可以合成结构多样的内炔和末端1,3-二烯。该转化具有广泛的底物范围，良好的官能团兼容性和产物多样性。此外，合成出的产物可以进行多样的合成转化，证明了此转化的实用性。

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