mRNA疫苗会产生非预期蛋白，影响未知！

在新冠大流行期间，为了抗击疫情尽快给人们注射疫苗，mRNA疫苗首次获批使用，并在全球范围内注射了数十亿剂。但是，有关mRNA疫苗的安全性，以及潜在不为人知的影响也一直备受争论。

让人意想不到的是，今日发表在《Nature》一项研究显示，mRNA疫苗可能会促使细胞产生少量非预期的蛋白质。目前，还没有研究证据表明这些错误的蛋白质是否会危及mRNA疫苗的安全性。研究人员也提出了一种修复方法，使未来基于mRNA的疫苗或药物更安全、更有效。

这项研究是否引起担忧？

科学家们表示，这项新研究成果并不令人担忧，他们认为这项研究有助于改进仍在开发中的mRNA疫苗或治疗方法。

利兹大学Stephen Griffin认为：“这项里程碑式的研究为我们提供了新的视角，让我们了解细胞是如何利用天然和人工mRNA制造蛋白质的。除疫苗外，RNA技术未来的一些更广泛的治疗用途可能涉及更高和更频繁的剂量，因此需要解决任何和所有可能的问题。”

mRNA修饰策略有缺陷

几十年前，宾夕法尼亚大学的卡塔林-卡里科和德鲁-魏斯曼发现，如果改变mRNA的一个碱基，用假尿苷取代尿苷，经过修饰的mRNA会更加稳定，让细胞制造出想要的蛋白质。这项研究加速了潜在mRNA疫苗和疗法的开发，也让他们获得了今年的诺贝尔奖。

然而新研究发现，mRNA修饰策略也是有缺陷的。这项研究的作者——剑桥大学Anne Willis和James Thaventhiran及其团队试图了解清楚假尿嘧啶会对蛋白质制造过程产生什么影响。核糖体有时会错误地翻译天然mRNA，为了弄清楚当插入改变的碱基时，这种错误是否会更常见，研究人员设计了一组mRNA只有在核糖体错误读取密码子时，才会促使培养皿中的细胞产生荧光蛋白。在天然mRNA中，这种情况通常会产生非活性蛋白质，并被细胞分解。

研究人员发现，与含有正常尿苷的mRNA相比，含有辉瑞和Moderna的COVID-19疫苗中使用的假尿苷的mRNA更容易诱发密码子读码错误。在他们的实验中，由实验mRNA产生的蛋白质中约有8%出现了读码错误。

为了测试体内是否也会产生同样的效应，研究小组比较了接种辉瑞公司生产的 COVID-19 mRNA 疫苗或阿斯利康公司生产的腺病毒疫苗的小鼠免疫反应。他们发现，接种了辉瑞疫苗的小鼠产生了错误衍生蛋白的抗体，而接种了阿斯利康疫苗的动物则没有产生错误抗体。

研究人员随后检查了接种阿斯利康疫苗的 20 人和接种辉瑞疫苗的 21 人的免疫反应。大约三分之一的辉瑞受试者的血样显示出对变构蛋白的免疫反应，而阿斯利康受试者的血样中没有一个出现这种反应。研究人员说，没有一个人报告说他们接种的疫苗有任何副作用，也没有证据表明读码错误的蛋白是有害的。

剑桥大学研究小组在新闻发布会上强调，该研究并不表明COVID-19 疫苗不安全。研究人员指出，当受感染的细胞制造病毒蛋白时，经常会自然发生读码错误。这些错误蛋白可以自然地扩大机体的免疫反应，因此针对COVID-19的S蛋白疫苗甚至有可能从误读中得到促进。

对此，研发mRNA疫苗的辉瑞公司、Moderna公司和BioNTech公司并没有回应相关问题。

但研究人员说，在 mRNA 技术的其他应用中，如癌症疫苗，错误蛋白可能更为重要，因为癌症疫苗的目的是引发对肿瘤特异性蛋白的免疫反应。癌症患者很可能已经接受了改变其免疫力的其他治疗，因此他们可能更容易受到错误蛋白质及其可能引发的免疫反应的影响。

研究提出mRNA读码错误的原因

研究小组发现，核糖体在遇到假尿嘧啶时会减慢速度，尤其是当序列中连续含有几个假尿嘧啶时。这可能是因为改变后的碱基与核糖体的 "匹配度 "不如标准碱基，从而增加了发生读码错误的几率。

研究人员提出了一个简单的解决方案。由于 mRNA 可以使用多个密码子来表达给定的氨基酸，因此可以对分子进行设计，以避免容易发生偏移的密码子。例如，mRNA 设计者可以使用序列 UUC（两个假鸟嘌呤和一个胞苷酸）而不是 UUU（三个假鸟嘌呤）。两者都编码相同的氨基酸，但前者产生的错误更少。

研究人员开发了一种算法，可以识别出可能有问题的序列，并用不太可能导致错误的序列替换它们。由于使用了同义密码子，同样的蛋白质仍然能被制造出来，只是制造得更准确。

法兰克福歌德大学的分子生物学家Rolf Marschalek说，他希望看到更多的证据，才能确信读码错误是修饰mRNA的一个重要问题。不过他也认为，这项新工作并不是担心 mRNA COVID-19 疫苗安全性的理由。

他说："人们低估了Omicron变体，没有接种更新的加强针，这才是更大的问题！”

参考资料：

[1] https://www.science.org/content/article/mrna-vaccines-may-make-unintended-proteins-there-s-no-evidence-harm

[2] Mulroney, T.E., Pöyry, T., Yam-Puc, J.C.et al. N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06800-3

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