RNAi拓展肿瘤治疗，圣诺由“意外”开始的差异化之路

自2018年首款产品上市，RNAi领域已经有5款药物进入市场，两款针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）、一款针对肝卟啉症、一款针对原发性高草酸尿症1型、一款针对原发性高胆固醇血症。这个领域现今发展的一大重点是向更多适应症方向拓展，如慢性病、肿瘤均是拓展的方向。

RNAi用于肿瘤，整体还处在较为早期阶段。而在这些对肿瘤的探索中，圣诺医药(Sirnaomics)格外引人注意，因其开发的肿瘤RNAi产品进度较快，即将进入晚期确证性临床阶段。圣诺布局肿瘤领域源自临床上的意外发现，并在这一基础上继续发掘，从而走上了差异化方向。

我们关注圣诺在肿瘤方向布局的策略和进展，同样留意圣诺的另一重身份——国内首家上市（香港主板18A平台）的RNAi药企。从局部向系统的拓展是其一以贯之的策略，是降低开发风险的方式，新身份加持下，公司也有新的拓展和思路的变化。

转向肿瘤赛道

STP705全球研发进度（部分）

2017年年初，圣诺开发的首个siRNA产品STP705（TGF-β1/COX-2双靶点）正式进入临床，一开始针对的适应症其实是皮肤瘢痕。当时临床试验入组了8名患者，在用药过程中，发现STP705可以诱导增生性瘢痕的凋亡，因此有临床医生建议STP705开发皮肤癌相关的适应症。这一类皮肤肿瘤现在的标准治疗方案依然是手术切除病灶。

是否转换临床方向？这成为圣诺创始人、总裁兼首席执行官陆阳面对的重大抉择。继续瘢痕工作，成功把握更大；开发皮肤癌适应症，影响面更广。而综合了各方面信息后，圣诺最后决定将STP705的开发推入皮肤癌治疗领域。

在2018年底，圣诺在美国启动了针对皮肤鳞状细胞原位癌的IIa期临床研究，纳入25名患者，平均分为5个剂量组，以肿瘤细胞达到组织完全清除作为主要临床终点。这项研究于2019年公布结果：19名患者达到主要临床终点，30μg和 60μg组效果最好，分别为80%（4/5）和100%（5/5）的有效率。在得到初步抗肿瘤效果验证后，圣诺选定30μg和60μg这两个剂量，很快启动了IIb期临床，该临床纳入44名患者，分别为32名患者注射30 µg/ml、60 µg/ml 和90 µg/ml的STP705，并为12名患者注射0 µg/ml的安慰剂。

去年公布的中期结果显示：治疗组中78%的受试者实现了较高的组织学清除率，30μg剂量组达到了89%的组织学清除率。经过与FDA进一步讨论，预计在今年内启动鳞状细胞原位癌的Ⅲ期确证性临床。

向减脂的特别延展

转向肿瘤赛道是建立在临床发现上的一个意外，这样的意外发现在STP705开发过程中并非孤例，它的“发现之旅”延伸到另一个更让人意想不到的应用场景中。

据陆阳介绍，在皮肤鳞癌的临床研究中，应用较高剂量STP705时，随着注射深度加大，药物穿过皮肤真皮层，进入到皮下脂肪层。两名患者在接受药物治疗之后，出现脂肪细胞的凋亡，甚至还看到有局部脂肪组织坏死现象。正好参与试验的临床医生在开展这方面的一些工作，他建议STP705探索皮下脂肪去脂，认为这是一个很好的应用场景。

一项调查显示，2022年全球下颌减脂市场的规模为35亿美元，预计2030年将以13.2%的年复合增长率增长到94亿美元。这个具有可观市场规模的领域，目前依然以吸脂手术为主，对非侵入性减脂方案需求越来越大。2015年，一款溶脂针Kybella（脱氧胆酸）在美国获批用于下颌去脂，这款药物曾被寄予很高期待，上市两个月就被艾尔建以21亿美元收入囊中（随着艾尔建2019年被艾伯维收购，Kybella成为艾伯维的产品）。

不过，Kybella的表现并不尽如人意。2016年Kybella的美国销售额只有5000万美元，远低于预期，且随后两年销售还在持续下降，2017年4950万美元，2018年3200万美元。其中可能有几个原因：一来，费用较高，根据《美国医学会面部整形外科杂志》2018年的统计，Kybella治疗需要花费3000-6000美元，吸脂手术的平均价格为2976.56美元；二来，存在包括明显红肿、疼痛等较大的副反应。

放眼RNA Medicine潜力领域

圣诺的触角其实正在延伸到更广阔的核酸药物领域。

mRNA恰是圣诺跳出RNAi的第一步。2020年，圣诺正式宣布分拆出专注于mRNA药物和疫苗开发的RNAimmune，由沈栋博士担任创始人兼总裁。但对相关方向的关注和研究在2017年已经开始。目前，RNAimmune已经融资超过4千万美元，并有多个不同的管线在推进，包括已经进入临床的新冠疫苗。

目前，公司在RNAi、mRNA和RNAe三个领域都有所布局，RNAimmune和EDIRNA采用更为独立的发展模式，因为这两家公司在早期，圣诺已经推动临床管线进入商业化阶段，发展的速度和逻辑有所不同。两家公司独立运作，同时以圣诺的递送技术、化学修饰技术和规模化生产作为依托，增长的速度更快，增长空间更大。

参考资料：

1.公司官网

2.药融云数据库