欧美中日DMF审评制度的对比

【原创】欧美中日DMF审评制度的对比

前言：

笔者将在本文为各位读者介绍并对比欧美中日各国药监机构对DMF治理的审评审批制度。

适用范畴：

原辅包登记（DMF）

化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器（境内和境外生产的）。

美国DMF

Type I：生产场地，设备设施和操作规程和人员*；

Type II：原料药，原料药中间体，生产原料以及制剂；

Type III：包装材料；

Type IV：赋形剂，着色剂，香料或生产中使用的物料

Type V：FDA可接受的参考信息

欧洲CEP

已收录于欧洲药典的原料药和辅料，种类：

1. Chemical CEP（包括化学合成类和微生物发酵类）；

2. Herbal CEP；

3. TSE CEP；

4. Combined CEP

欧洲ASMF

适用新原料药以及现有原料药，但不适用于生物制品。

日本MF

1) 原料药，中间体和制剂物料（用于OTC的原料药，中间体和制剂物料不适用）；

2) 新辅料和具有不同配比的预混辅料；

3) 医疗器械的物料；

4) 包装材料

备注：*：DMF Type I已被取消。

申请人：

原辅包登记（DMF）

境外：持有人；

境内：生产商（境内原辅包不同意托付生产）

美国DMF

无特别要求

欧洲CEP

无特别要求

欧洲ASMF

无特别要求

日本MF

生产商（分包装和托付生产商不得作为申请人）

是否需要当地代理机构：

原辅包登记（DMF）

境外申请人需指定中国境内的企业法人作为注册代理。

美国DMF

不需要；

但为方便沟通，FDA建议境外持有人指定美国代理。

欧洲CEP

不需要

欧洲ASMF

不需要

日本MF

需制定日本国内代理；

代理需在日本有住所，精通相关业务和法规知识，会日语。

单独审评还是关联审评：

原辅包登记（DMF）

仿制境内已上市药品所用化学原料药的，可单独审评；

其余情况需关联审评。

美国DMF

关联审评

欧洲CEP

单独审评

欧洲ASMF

关联审评

日本MF

关联审评

审评流程：

原辅包登记（DMF）

化学原料药：

1. 形式审查（5个工作日）

结果：通过的，出具受理通知书、缴费通知书和检验通知书；平台公示，状态为“I”；

不通过的，出具补正通知书或不予受理通知书；

若被要求补正，持有人需在30个工作日内完成补正。

2. 技术审评（200个工作日 + 审评时限延长1/3（若发补））

审评前提： NDA/ANDA/BLA等被受理（对于关联审评审批的原料药）。

结果：若存在技术缺陷，出具补充资料通知书；

若发补，持有人需在80个工作日内完成发补回复。

3. 综合评价

结果：通过的，核发批准通知书，平台登记状态由“I”变“A”；

不通过的，出具不予批准通知书，平台登记状态不变。

辅料和包装材料：

1. 形式审查（5个工作日）

结果：通过的，出具受理通知书；平台公示，状态为“I”；

不通过的，出具补正通知书或不予受理通知书。

2. 技术审评（200个工作日 + 审评时限延长1/3（若发补））

审评前提：NDA/ANDA/BLA等被受理。

结果：若存在技术缺陷，出具补充资料通知书。

3. 综合评价

结果：通过的，平台登记状态由“I”变“A”；

不通过的，平台登记状态不变。

美国DMF

行政审评（2-3周）：

结果：通过的，发Acknowledgement letter；在DMF List上公布，状态为Active (A)；

不通过的，发缺陷信。

CA审评（约60天）：

审评前提：DMF状态为active，并已缴费。

结果：通过的，公布在CA清单上，可被ANDA索引；

不通过的，发 incomplete comments letter。

技术审评：

审评前提：被ANDA索引。

周期：一般是会在ANDA递交之后6个月左右来缺陷，包括CR和IR。

结果：对于原料药Type II DMF，通过审评的，颁发First Adequate Letter或No Further Comment Letter。

欧洲CEP

不同的CEP类型的审评时限不同，以化学原料药为例：

1）递交后，5个工作日内发出接收函和缴费信息；

2）首轮审评时限为115个工作日；根据申报资料情况，可能一次性获批、1-2轮发补回复后获批或被拒绝；

3）第一轮发补回复以及审评时限分别为180个日历日和92个工作日；

4）第二轮发补回复以及审评时限分别为90个日历日和92个工作日；

5）此外，对于澄清性发补，其回复以及审评时限分别为30个日历日和23个工作日。

结果：通过的，颁发CEP证书。

欧洲ASMF

与制剂共同审评审批，因此审评程序与制剂同步，以CP程序为例：

1）首轮发补 (D120)：CHMP提出发补意见进入停钟期。回复时间为3-6月。递交回复后，审评开钟（D121）；

2）二轮发补 (D180)：CHMP更新发补意见进入停钟期。回复时间为1-3月。递交回复后，审评开钟（D181）；

3）审评结束 (D210)：CHMP给出审评结论。

日本MF

1） 申请Business Number；

2） 申请生产场地认证，审评时间通常为5个月；

3） 递交MF申请，开展完整性审评。通过的，颁发MF注册证；

4） 递交制剂申请，触发MF技术审评和GMP检查。

缴费：

原辅包登记（DMF）

化学原料药需缴费，辅料和包装材料无需缴费。

美国DMF

用于支持ANDA的Type II DMF需缴费。

欧洲CEP

需缴费

欧洲ASMF

基于审评程序以及审评国家而定，如CP程序不收费。

日本MF

申请生产场地认证需缴费；

MF注册不收费；

MF技术审核和GMP检查需缴费。

批准证书：

原辅包登记（DMF）

化学原料药：《化学原料药上市申请批准通知书》，平台状态变更为“A”；

辅料和包装材料：无批准证书，但平台状态会变更为“A”。

美国DMF

无批准证书，只有信函，如NFC Letter和FA Letter。

欧洲CEP

Certificate of suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia

欧洲ASMF

只有通知函，无证书。

日本MF

MF注册证

变更治理：

原辅包登记（DMF）

分为重大变更、中等变更和微小变更：

l 重大变更需递交补充申请，经批准后实施。审批类补充申请的审评时限为60个工作日，补充申请合并申报事项的，审评时限为80个工作日，其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为200个工作日；

l 中等变更需递交备案申请，经公示后实施；

l 微小变更可通过年报递交，可立刻实施。

美国DMF

无变更分类。

l 实施前应与制剂持有人进行沟通；

l 递交后，需待制剂触发后FDA才会审评。

欧洲CEP

分为Major，Minor，IN以及AN类变更：

l Major变更经批准后实施，审评时限为46个工作日；

l Minor变更经批准后实施，审评时限为23个工作日；

l IN类变更实施后及时通知；

l AN类变更在变更后1年内通知。

欧洲ASMF

根据对制剂的影响，可分为Type II（重大变更）和Type I，Type I又细分为Type IA（微小变更）和Type IB（中等变更）：

l Type II需经批准后实施，审评时限为60天；

l Type IB需经批准后实施，递交后30天内未回复的，则视为默认批准；

l Type IA可立刻实施，实施后12个月内告知官方。

日本MF

分为轻微变更，中等变更和重大变更。变更前，应与制剂持有人就变更前后质量等同性进行沟通，评估变更风险级别。

l 若为轻微变更，实施后30天内提交备案申请并告知对制剂无影响，PMDA受理即为备案；

l 若为中等变更，MF申请人和制剂持有人均需提交变更申请，经批准后方可实施；

l 若原料药的变更会影响原料药的nature，需申请新的MF。

年报治理：

原辅包登记（DMF）

状态为A的，应每年递交年报；微小变更可通过年报递交*。

美国DMF

应每年递交年报；年报中不应包含任何变更。

欧洲CEP

无要求

欧洲ASMF

无要求

日本MF

无要求

备注：*：目前CDE尚未公布关于DMF年报的明确指导原则。

触发GMP核查的条件：

原辅包登记（DMF）

基于品种因素和研发生产主体合规因素进行风险评估：

l 化学药品1类、2.1类所用的原料药，应启动注册核查；

l 仿制已上市药品所用的化学原料药，如为单独审评审批，可单独进行风险评估并按相应比例启动注册核查；

l 如与制剂关联审评审批的原料药，可基于风险启动延伸检查。

美国DMF

1）关联的制剂申请进入技术审评阶段；

2）美国市场发觉有原料药上市销售；

3）发觉已上市原料药有重大质量问题，或产品风险较大；

4）在美国进行了工厂注册

欧洲CEP

根据产品性质，风险等因素抽查。

欧洲ASMF

一般在关联制剂第一轮发补时检查。

日本MF

1）关联的制剂申请进入技术审评阶段；

2）原料药MF检查；

3）生产场地5年再认证阶段