吃鱼为什么会变聪明？浙大成果登《科学》，打开Omega-3鱼油受体“盲盒”

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作者：Lily

导读：在人体中，游离脂肪酸是关键的能量来源，也是调节许多代谢过程的重要信号分子。Omega-3脂肪酸就是其中的一种。临床研究表明，服用该类脂肪酸能够健脑强脑、调节血压、减少炎症甚至降脂等。与其他类型的脂肪酸相比，Omega-3脂肪酸有着非常细微的差别——很多其它类型的脂肪酸摄入过多会导致肥胖、糖尿病、高血压等等代谢类疾病。目前，揭示不同脂肪酸作用差异背后的根本机制已成为一个重要的课题。

在人类的生长发育中，需要大量的营养物质，有的能在体内合成，而有的则需要体外补给。Omega-3脂肪酸就是一类人体不能合成、却对身体十分有益的营养物质——Omega-3脂肪酸是参与人体合成各种荷尔蒙及内生性物质的必要的营养素，具有促进心血管健全，解除关节酸疼不适，降低血糖、预防糖尿病和增进专注力等作用。人体自身无法合成Omega-3脂肪酸，需要依靠摄入深海鱼类、奇亚籽、亚麻籽、海藻等食物来补充Omega-3脂肪酸。

近日，浙江大学医学院和良渚实验室的张岩教授团队与山东大学孙金鹏教授、冯世庆教授和于晓教授合作，通过3年联合攻关，成功从原子分辨率水平解析了4种不同类型的脂肪酸和人工合成激动剂TUG891分别刺激Omega-3鱼油受体形成信号转导复合物的精细三维结构。团队还详细阐述了Omega-3鱼油受体识别不同双键修饰的不饱和脂肪酸的模式，从而揭示了不同脂肪酸引发Omega-3鱼油受体产生下游特定信号谱图的机制。

相关研究论文于3月3日在线发表于《科学》（Science）。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6220

打开Omega-3鱼油受体“盲盒”

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之前的研究发现，Omega-3脂肪酸要想在人体里发挥作用，需要一个“助手”——Omega-3鱼油受体（GPR120，FFAR4），它属于人体中最庞大的膜蛋白家族G蛋白偶联受体（GPCR）家族，具有促进胰岛素敏化、刺激GLP-1分泌和控制脂肪生成等多种作用，以识别Omega-3脂肪酸在内的多种饱和与不饱和长链脂肪酸。然而，不同的脂肪酸激活Omega-3鱼油受体的效果并不相同，其中只有某些不饱和脂肪酸是对人体是有益的。

由于GPCR信号转导复合物结构十分不稳定，且长链脂肪酸分子非常相似，长久以来很难被捕捉和辨别。科学家们一直没有弄清楚不同脂肪酸触发不同激活效应的原理。作为钥匙的长链脂肪酸在打开Omega-3鱼油受体这把锁时，如同打开一个“盲盒”，接下去会触发什么样的反应不能被预测。

A,Omega-3鱼油受体信号传导及相关功能的概述；

B,不同饱和程度的脂肪酸和合成激动剂TUG891的化学结构：

不同的钥匙开同一把锁

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那么，Omega-3鱼油受体里面究竟藏着什么奥秘呢？要解开这个谜，就得先回答清楚一系列问题：Omega-3鱼油受体如何识别不同的饱和、不饱和脂肪酸以及合成化合物？双键在自然界上普遍存在，哺乳动物是否有一个既定的系统识别这些双键修饰？

为此，张岩教授团队和合作者对Omega-3鱼油受体开展了研究。团队选取了5种不同的脂肪酸及合成化合物作为配体，以Omega-3鱼油受体识别不同双键修饰的不饱和脂肪酸及其与Omega-3鱼油受体偏向性信号的联系，作为研究的切入点。

在冷冻电镜设施的帮助下，研究团队不断优化样品制备和计算方法，在“看清楚”鱼油分子不同类型的配体之后，研究者们发现，不同双键修饰的不饱和脂肪酸都能打开Omega-3鱼油受体，导致不同结果的奥秘就在于单键和多键如不同钥匙的的齿纹，在锁芯中打开方式是不同的——虽然打开的是同一把锁，但走进的却是不同的世界。

此论文的第一作者、来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院的毛春友博士解释道：“Omega-3鱼油受体响应不同配体的信号刺激时，可以介导多种下游效应G蛋白的信号通路，而不同G蛋白在介导受体下游的不同功能中起关键作用。”

研究人员发现不同的不饱和脂肪酸，有不同的双键排布组合，与Omega-3鱼油受体中芳基氨基酸的特定组合产生π: π相互作用，或者与其它氨基酸产生特定疏水作用，这对确定下游信号传导谱图方面起重要作用。

Omega-3鱼油受体中参与识别脂肪酸双键的芳香族残基分布和功能研究

分道扬镳的秘密

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张岩教授表示，每个信号的编译处理是不同的，接收到不同的信号时便会发出不同的指令，走向不同的道路。为此，研究团队通过功能性实验，证明了Omega-3脂肪酸之所以有益，是因为增加了一条指令，让原本可能朝着其他方向走去的信号“转身”通往了有益于代谢的道路。

未来，浙大团队将充分调动学科交叉的优势，开展更优“钥匙”的设计。张岩教授表示：“我们团队也将继续解密调控生命健康的秘密武器，希望不久的将来有更多更好的‘鱼油’和‘钥匙’”，助力打开通往长寿健康快乐的大门。”

需要注意的是，虽然omega-3脂肪酸有益于人体健康，但摄入过多也可能有一些副作用，例如增加出血的风险和影响免疫系统的功能等。建议人们每天从食物中摄取适量的omega-3脂肪酸，而不是过量地依靠补充剂。

以下是一些富含omega-3脂肪酸的食物：深海鱼类：如三文鱼、鳕鱼、金枪鱼、沙丁鱼、鱼油等；植物油：如亚麻籽油、菜籽油、葵花籽油等；坚果和种子：如核桃、杏仁、南瓜子、芝麻等；豆类和豆制品：如豆腐、豆浆、黄豆等。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6220

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。