JACS：华中科技大学唐从辉、游波单原子钴催化的烯烃胺化反应

导读

近日，华中科技大学唐从辉、游波合作报道了首例单原子钴催化的烯烃胺化反应，通过反应条件的调控可以选择性实现氮杂环丙烷和氧胺化产物的合成，相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.2c12344）。

TOC图（来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

单原子催化剂（SAC）,其活性金属以原子级分散且具有明确的配位结构，是架起多相催化和均相催化的桥梁。目前，单原子催化剂主要用于能源小分子的催化转化（如CO2、O2、H2O等）以及一些简单的有机物氧化、还原、偶联反应中，在新型有机合成，尤其是药物衍生分子后期官能团化方面的应用较少。另一方面，烯烃官能团化可以快速高效构建新的化学键制备高附加值分子。目前单原子催化已经实现了烯烃C-C/C-O/C-Si键的构建，而C-N构建则尚未实现（图1）。考虑到含氮化合物具有重要的生物活性和药理作用，开发单原子催化烯烃胺化反应显得尤为迫切。

图1. 单原子催化烯烃的转化（来源：J. Am. Chem. Soc.）

本研究所用到的多相单原子催化剂CoSA-N/C通过前期发展的双金属有机框架自调整策略制备而成（ACS Catal.2015, 5, 7068.）。作者通过高角环形暗场扫描透射电子显微镜（HAADF-STEM）、球差电镜（AC-HAADF-STEM）等对CoSA-N/C催化剂进行了表征（图2, a-e），结果表明：CoSA-N/C催化剂在合成过程中没有形成明显的金属Co纳米颗粒聚集， Co、N、C均匀分布在整个催化剂中且Co物种呈原子级分散。同步辐射X射线吸收光谱（XAS）进一步证实了单原子Co的形成及其配位环境。傅里叶变换(FT) k3加权扩展边X射线吸收精细结构(EXAFS)光谱表明每个Co单原子平均与两个N原子和两个C原子配位并锚定在碳载体上(图2, f, g)。

图2. CoSA-N/C催化剂的表征（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在对钴单原子催化剂的结构和组成进行表征分析后，作者对催化剂的反应活性进行了考察（图3）。广泛的条件筛选实验表明，烯烃与2,4-二硝基苯基羟胺（DPH）这一氮源在CoSA-N/C催化下能够顺利实现氮杂环丙烷化。在随后的底物拓展中发现，各种邻、间、对取代的苯乙烯，1,1-二取代苯乙烯和1,2-二取代苯乙烯均顺利生成相应目标产物。值得注意的是，1,3-丁二烯类型结构亦可适用于该体系。此外，该反应还适用于复杂天然分子的后期修饰，非诺贝特、芒柄花黄素、香豆素、奥沙普秦等分子的衍生物都能够顺利反应，表现出优异的底物适用范围。值得注意的是，当芝麻酚衍生的烯烃在甲醇中反应时，除氮杂环丙烷产物外还产生了氧胺化的副产物4h’，作者认为是由于溶剂甲醇在苄位发生亲核进攻导致的。

图3. 底物范围（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了评估该催化剂的稳定性，作者对反应后的CoSA-N/C催化剂进行了循环回收实验，经过7次循环后，反应效率都没有发生明显的下降。在克级放大实验中，催化效率亦保持良好。此外，产物可在不同条件下实现多种衍生化，如脱保护、开环衍生化等（图4）。

图4. 循环实验、克级实验及产物转化（来源：J. Am. Chem. Soc.）

受到上述实验结果的启发，作者认为通过反应条件的调控，有可能使得氮杂环丙烷进一步转化为开环胺化产物，实验证明在醇作为溶剂时向反应体系中加入TFA就可以实现烯烃的氧胺化反应。这一单原子催化的烯烃双官能团化同样具有良好的底物适用范围（图5）。

图5. 氧胺化底物范围（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了了解催化机理，作者开展了一系列机理实验（图6）。控制实验表明，反应的启动是来自于催化剂与DPH的相互作用并排除了氢胺化中间体（图6，a-c）。氘代实验表明烯烃的氢在反应过程中保持不变，且未发现H-D交换（图5，d）。哈密特实验线性相关斜率为负值，表明在反应过程中存在着亲电活性物质（图6，e）。自由基抑制实验表明反应可能是自由基途径并通过GC-MS捕捉到氮自由基（图6，f）。产物3y的形成也证明反应可能经过自由基途径，因为以反式β-甲基苯乙烯为原料在反应后只有顺式产物，这种立体定向转化是由烯烃在氮自由基加成后形成的碳自由基发生C-C键旋转引起的，提示反应机制是分步而非协同过程（图6，g）。结合上述研究和文献报道，作者提出了一种单原子催化分步C-N键生成的自由基反应路径（图6，h）。催化剂中毒和酸蚀实验，进一步证明了CoSA-N/C为关键的催化活性中心（图6，i-j）。

图6. 机理实验（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

本文研究团队开创性的实现了单原子CoSA-N/C催化烯烃的C-N键构建。该反应条件温和，具有较好的底物普适性，天然产物或药物衍生的烯烃亦可顺利转化为氮杂环丙烷化产物，并且可在CoSA-N/C催化下一步实现烯烃的氧胺化。基于CoSA-N/C催化剂的谱学表征和机理实验，提出了一种单原子催化的自由基反应途径。

上述工作以“Atomically Dispersed Co-N/C Catalyst for Divergent Synthesis of Nitrogen-containing Compounds from Alkenes”为题发表在J. Am. Chem. Soc.。华中科技大学的唐从辉研究员和游波教授为共同通讯作者，唐从辉课题组博士研究生薛文轩为第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（22001086）、科技部重点研发计划（2021YFA1600800）、中央高校基本科研业务费（HUST 2020kfyXJJS094）、华中科技大学学术前沿青年团队（2018QYTD15）、北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室（K202011）、“111”引智基地（B21003）的资助。

作者简介

华中科技大学化学与化工学院绿色合成与催化课题组组长唐从辉研究员，本科毕业于华中科技大学，在北京大学直接攻读博士学位（导师焦宁教授），随后在德国和美国的知名高校、研究所进行博士后研究。目前已发表SCI期刊论文29篇，总计他引4100次，包括Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等化学顶尖期刊。课题组主要从事有机合成方法研究、均相和多相催化、液体有机储氢、纳米催化剂设计及应用研究，具有充足的科研经费、实验室空间和全新的实验设备，欢迎报考硕士、博士，申请联培研究生、科研助理和博士后。更多详情请见课题组主页： https://www.thetanglab.com/

文献详情：

Wenxuan Xue, Zhiwei Zhu, Sanxia Chen, Bo You, Conghui Tang. Atomically Dispersed Co-N/C Catalyst for Divergent Synthesis of Nitrogen-containing Compounds from Alkenes.J. Am. Chem. Soc.2023, 145, DOI: 10.1021/jacs.2c12344