3篇顶刊！庄小威团队破解大脑衰老的关键变化

大脑中细胞的多样性和复杂组织阻碍了其细胞和分子结构中与年龄相关的变化的系统描述，限制了我们理解衰老过程中其功能下降机制的能力。

2022年12月28日，哈佛大学庄小威、Catherine Dulac与William E. Allen共同合通讯在Cell杂志在线发表题为“Molecular and spatial signatures ofmouse brain aging at single-cell resolution”的研究论文，该研究使用空间分辨的单细胞转录组学在额叶皮层和纹状体内生成了高分辨率的大脑衰老细胞图谱，并量化了在小鼠寿命期间这些区域主要细胞类型的基因表达和空间组织的变化。

该研究观察到在细胞状态、基因表达和非神经元细胞的空间组织上有明显的变化。研究数据揭示了衰老过程中胶质细胞和免疫细胞激活的分子和空间特征，特别是在皮层下白质中富集，并确定了衰老和全身炎症刺激诱导的细胞激活模式的相似性和显著差异。总之，这些结果为大脑中与年龄相关的衰退和炎症提供了重要的见解。

另外，2022年10月21日，哈佛大学庄小威团队在Cell在线发表题为“Spatially resolved epigenomic profiling of single cells in complex tissues”的研究论文，该研究报道了一种单细胞空间分辨表观基因组谱的方法，使用原位标记和转录，然后是多重成像。

2022年6月30日，哈佛大学庄小威团队在Science在线发表题为“Conservation and divergence of cortical cell organization in human and mouse revealed by MERFISH”的研究论文，该研究使用多重抗错荧光原位杂交 (MERFISH) 对 4000 个基因进行了空间分辨单细胞分析，鉴定了 100 多个转录不同的细胞群，并生成了人类颞中回和上颞回的分子定义和空间分辨的细胞图谱。总之，该研究数据揭示了人类特定的细胞-细胞接近模式以及人类皮层中神经元和非神经元细胞之间相互作用的显著增加。

哺乳动物的大脑在几年到几十年的时间内表现出显著的稳定性由于大脑的再生能力有限，神经元必须在动物的整个一生中忠实地执行它们的功能。然而，随着动物年龄的增长，神经元的长寿使得大脑对随着时间的推移而积累的损伤非常敏感这种神经元损伤，结合支持神经回路功能的非神经元细胞的年龄依赖性变化，被认为会导致脑功能的下降和与衰老相关的神经退行性疾病的患病率增加。

大脑老化的一个重要假设表明，与年龄和神经退行性变相关的神经元和突触功能的变化是大脑稳态环境被破坏的结果。神经元由大量非神经元细胞支持，每个细胞维持组织内稳态的不同方面例如，少突胶质细胞使轴突髓鞘化，并为神经元提供代谢支持;星形胶质细胞为神经元提供营养和离子支持，并调节突触功能;小胶质细胞提供免疫监测、突触修剪和吞噬作用清除碎片。脑损伤、感染和神经退行性变已被证明会触发这些常驻非神经元细胞类型的炎症激活，并招募外周免疫细胞，导致对邻近神经元的保护和有害作用。

最近对正常大脑衰老和神经退行性疾病的转录组研究，以及对特定非神经元细胞类型的研究，如星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞的研究，进一步强调了炎症激活在衰老相关衰退中的作用。特别是，在感染或损伤期间通常在小胶质细胞和星形胶质细胞中触发的反应状态也会在正常衰老过程中出现。

虽然这些研究表明，与年龄有关的大脑内稳态的广泛破坏体现在各种细胞类型中，但它们也提出了许多问题。例如，不同细胞类型和细胞状态的分子特征和空间组织如何随着年龄的增长而变化，这些变化与年龄诱导的炎症激活有什么关系?被激活的细胞是如何在空间上分布的?这种激活取决于环境因素和细胞间的通讯吗?年龄性炎症与全身炎症反应有何关系?回答这些问题是具有挑战性的，因为大脑巨大的细胞和分子复杂性迄今为止阻碍了对动物一生中大脑结构变化的全面理解。

在这项研究中，研究人员通过结合单细胞转录组成像方法、多重误差稳健荧光原位杂交(multiplexed error-robust fluorescentin situhybridization，MERFISH)和单核RNA测序(single-nucleus RNA sequencing，snRNA-seq)的实验方法，对大脑衰老过程中细胞分子特征和空间组织的变化进行了系统的描述。这种方法使研究人员能够分析基因表达，并识别小鼠额叶皮层和土层中的细胞类型和状态，从而生成不同年龄这些区域的空间分辨率细胞图谱。

图1. 跨年龄的小鼠额叶皮层和纹状体的空间分辨率单细胞转录组分析（图源自Cell）

这一高分辨率细胞图谱揭示了神经元和非神经元细胞中与年龄相关的变化，并揭示了衰老过程中胶质细胞和免疫细胞激活的分子和空间特征。进一步与脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的变化进行比较，揭示了由衰老和全身炎症刺激诱导的非神经元细胞激活的未知差异。

图2. 研究机制（图源自Cell）

综上所述，这项研究绘制的衰老大脑细胞图谱可以促进未来的研究，旨在确定这些分子的空间局部上调是否会导致神经回路功能的局部中断。将这些小鼠研究与多种情况下(正常衰老、急性脑损伤以及神经退行性疾病)人类的空间转录组测量相结合，可能揭示非神经元细胞的炎症激活如何导致与老年和神经元和回路水平疾病相关的认知障碍。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.010