从IFN-γ出发，看专家破解HLH诊治困局

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IFN-γ作为HLH发生发展过程中的关键细胞因子，在HLH的诊断、鉴别、治疗中均具有重要价值。

噬血细胞综合征，又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），是一种由原发性或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。

不同类型HLH在病理生理过程中均具有相同的终末通路，即细胞因子风暴，IFN-γ是其关键细胞因子，如何在HLH的临床诊疗过程中应用这个关键细胞因子，我们有幸邀请到了浙江大学医学院附属儿童医院汤永民教授为我们详细讲解。

IFN-γ在HLH中扮演何种角色？

IFN-γ通过激活单核巨噬细胞吞噬大量血细胞造成噬血现象，血细胞减少。

IFN-γ通过激活单核巨噬细胞分泌大量炎性细胞因子，导致细胞因子风暴，直接或间接造成组织器官损伤。

IFN-γ通过激活炎性因子相关基因转录，升高炎症因子水平，影响预后。

在HLH的发病过程中，各种因素导致淋巴细胞、单核巨噬细胞系统异常增殖、激活，分泌炎性细胞因子，并进一步激活其它细胞分泌更多炎性因子。汤永民教授表示，“细胞因子可以动员体内免疫细胞、组织清除病原体，但由于部分患者免疫功能存在缺陷，不能清除靶细胞和抗原递呈细胞，在病理状态下体内免疫系统一直处于激活状态，最终形成细胞因子风暴，造成急性全身性炎症症状和继发性器官功能损害[1]。”

在这一病理生理过程中，CD8+T细胞持续活化后分泌大量IFN-γ，激活单核巨噬细胞分泌大量炎症因子，可诱导巨噬细胞进一步活化。作为体内一名“垃圾工”，单核巨噬细胞异常激活后可以吞噬大量细胞，如红细胞、白细胞、血小板等，所以临床上可出现血象降低的现象。IFN-γ还可活化Janus激酶－信号转换器和转录激活子（JAK-STAT）信号通路，激活炎性因子相关基因转录，炎性细胞因子水平越高，预后越差[2]。

“细胞因子过度增高可以造成肝功能损伤及其他脏器损伤，这些都是HLH的临床表现。所以HLH并非单一疾病，而是以细胞因子风暴作为特征性表现的一系列临床综合征，比如发热、脾大、血象改变、凝血功能异常、肝酶异常、其他身体脏器损伤等等，这些都跟细胞因子风暴有直接和间接的关系。”汤永民教授指出。

用好细胞因子谱

提高HLH诊断和鉴别能力

细胞因子风暴是HLH的特征性表现，不同病因导致的HLH在细胞因子水平上也表现出差异。

“我们团队从2005年开始在临床上开展细胞因子水平检测，经过这么多年的积累，发现无论是原发还是继发性HLH，均可出现细胞因子水平的改变。并且EB病毒相关HLH、肿瘤相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH可形成不一样的细胞因子谱。”汤永民教授表示。

采用流式微阵技术检测 Th1/Th2细胞因子谱，IFN-γ（≥75 ng/L），IL-10（≥60 ng/L）显著增加，IL-6轻度增加，可以提前 3~13 d 对 HLH 做出早期诊断，对鉴别HLH和其他高炎症反应也有价值[1]。“利用这个细胞因子谱诊断EB病毒相关HLH特异性跟敏感度可达到90%以上，甚至在某些病例中特异性可达到98%。而在巨噬细胞活化综合征（MAS）中主要表现为IFNγ、IL-6明显升高，但是IL-10升高不明显。”汤永民教授表示。而在各种HLH亚型中，东亚地区以EB病毒相关HLH最多见[3]。

同时汤永民教授也指出，“在原发性HLH的一种亚型，即X连锁淋巴组织增多综合征中，检测细胞因子谱时发现该类型患者体内IFN-γ 没有明显变化，仅表现为IL-10水平增高，偶有IL-6水平轻度增高。”所以临床上利用细胞因子谱诊断HLH的同时要结合患者临床表现及其他检查结果，才能做到不漏诊、误诊。

中和IFN-γ——从源头控制HLH

IFN-γ作为HLH发生发展中的关键细胞因子，通过多种途径促进细胞因子风暴的形成，最终导致HLH中一系列临床表现，这为抗IFN-γ靶向治疗HLH的研发提供了理论基础。

“IFN-γ在体内有两种存在形式，血浆中的游离IFN-γ和与受体结合型IFN-γ，如果有外源性药物能够结合并中和IFN-γ，下游细胞如单核巨噬细胞激活受限，就能显著减轻临床上HLH患者的症状，甚至达到完全缓解的状态。”汤永民教授表示。在原发性HLH动物模型中，观察到HLH症状随IFN-γ的中和而改善，生存率提高，也提示抗IFN-γ可作为HLH的治疗靶点[4]。在临床试验中，抗IFN-γ单克隆抗体，即依马利尤单抗也获得了显著成效。

NI-0501-04研究是一项探索依马利尤单抗在原发性HLH患者中安全性、耐受性、药代动力学和疗效的II/III期、开放标签，单臂，全球多中心临床研究。在27例复发难治患者中，总缓解率高达63%（95%CI，42~81），中位至首次缓解时间为8天，70%的患儿接受了造血干细胞移植（HSCT），移植后1年生存率89.5%（95%CI，64.1~97.3）[5]。依马利尤单抗起效快，缓解率高，桥接移植的患者比率高达70%，给患者带来了生存获益。

“该药物为儿童或成人原发性HLH患者带来了福音，其临床疗效值得我们期待。”汤永民教授表示。据悉，依马利尤单抗已于2022年3月被国家药品监督管理局批准适用于难治性、复发性或进展性、或对常规疗法不耐受的原发性HLH成人和儿童（新生儿及以上）患者。

专家简介

汤永民 教授

• 主任医师，博士生导师，获美国ECFMG执业医师资格证

• 中国抗癌协会小儿肿瘤专委会主任委员

• 浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤中心主任

• 国家儿童白血病诊治研究专家委员会委员

• 国家儿科中心儿童血液肿瘤联盟副主任委员

• 第16届中华医学会儿科分会小儿血液学组副组长

• 浙江省小儿血液学组组长

• 浙江省儿童白血病诊治技术研究中心副主任

• 浙江省医学会血液学会副主任委员

• 浙江省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员

• 浙江省医师协会血液学分会副会长

• 中国医师协会儿科医师分会小儿血液肿瘤专业委员会委员兼秘书长

• 中国医药生物技术协会单克隆抗体专委会第三届委员会常务委员

• 浙江省抗癌协会第七届理事会理事

参考文献：

[1] 刘炜,赵利敏,王天有.噬血细胞性淋巴组织细胞增多症发病机制及诊疗新进展[J].中华儿科杂志,2021,59(4):341-344.

[2] Al-Samkari H, Berliner N. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis[J]. Annu Rev Pathol, 2018,13:27-49.

[3] Young L S, Rickinson A B. Epstein-Barr virus: 40 years on[J]. Nat Rev Cancer, 2004,4(10):757-768.

[4] Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, et al. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+T cells and interferon gamma are essential for the disorder

[J]. Blood, 2004, 104(3): 735-743.

[5] Locatelli F, Jordan MB, Allen C, et al. Emapalumab in Children with Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med. 2020;382(19):1811-1822.

为加强各区域对HLH的认知以及诊疗水平的提升，进一步探讨罕见病生态圈的共建，首届苏庇罕见病高峰论坛将于8月20日在北京、南京、上海举办。本次会议以“聚力浩罕 庇护新生”为主题，邀请国内外知名专家作精彩分享，通过线下、线上结合的方式展开学术讨论，欢迎广大医护同道持续关注！

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审批号：NP-23372， 有效期至：2023年8月15日

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