JACS：非官能团化的烷基芳烃也能实现选择性邻位C–H活化

近日，利物浦大学Alexey G. Sergeev课题组在JACS上发表题为“Selective ortho-C–H Activation in Arenes without Functional Groups”的文章，作者发现一类简单的金属铱配合物，可以实现非官能团化烷基芳烃的区域选择性邻位C–H活化，并对其机理进行了研究探讨。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c04621。

在合成官能团化的芳烃中，芳烃选择性的C–H活化一直都具有挑战性。在已知的合成策略中，使用杂原子导向策略可以精准实现芳烃的邻位、间位、甚至是对位的官能团化。然而，对于不含有其他官能团的烷基芳烃，由于其烷基只有极弱的导向能力，导致选择性的C–H活化十分困难，反应一般得到多种混合产物。当然也有一些例外，如对称的二烷基取代芳烃，会在立体位阻较小的位置引入官能团，还有一些单取代烷基芳烃，也有报道称可以选择性地实现间位或对位C–H活化。

图1.烷基芳烃的C–H活化模式（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

如图1所示，非官能团化的烷基芳烃通常是由亲电试剂或过渡金属活化，得到邻位取代的产物收率低于67%。在图1A中，烷基的亲电取代反应通常得到邻对位取代的混合物，因为该反应的区域选择性一般是由电子效应控制的。对比而言，过渡金属参与的烷基芳烃C–H活化反应一般得到间位和对位取代的产物，且通常比例为2:1，说明空间位阻较小的C–H键更容易被金属活化（图1B）。在之前的研究中，这类反应中邻位的区域性几乎都不超过58%。在本文中，作者使用简单的铱配合物，实现了烷基芳烃的选择性邻位C–H活化，而反应成功的关键就在于他们发现一种稀有的铱配合物，使得烷基可以作为一个有效的导向基团（图1C）。

图2. 铱参与的烷基芳烃邻位C–H氧化加成反应研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在之前的工作（Chem. Commun.2021, 57, 7894–7897）中，作者利用金属铱配合物Cp*Ir(η4-methylarene)（Cp*为五甲基环戊二烯基）实现了甲基芳烃的苄位C–H活化。基于此，在本文研究中，他们继续使用配合物Cp*Ir(η4-alkylarene) 1，计划将反应底物拓展到其他一级和二级烷基取代的芳烃，却意外地得到了一系列区域选择性与之前工作不同的邻位C–H活化产物（图2）。异丙基苯配合物1a与PMe3在正己烷中100 °C加热条件下完全转化为邻位C–H氧化加成的产物——芳基铱氢化物2a。当使用更大位阻的PPh3配体时，对应的配合物产物2a-Ph收率为67%，结构也通过单晶衍射分析确认。另外，反应不加入配体时会得到多种复杂的产物。随后，作者将一系列烷基芳烃铱配合物1a-n与PMe3进行反应，以考察芳烃上取代基对其C–H键氧化加成的区域选择性的影响。如图2C所示，多种铱配合物都能以较高的收率得到（87-99%）。通过对比产物2a-e（二级烷基取代基）与2f-e（一级烷基取代基）发现一些规律：烷基取代基级数越大，邻位的选择性越高。有一个例外就是取代基较大的新戊基苯（21，一级烷基取代基），最终以91%的邻位选择性得到目标铱配合物。相较而言，取代基最小的甲苯却无法得到邻位C–H活化产物，而是得到苄位C–H活化的氢化物2k。显然，该反应邻位选择性的规律是，二级烷基 >一级烷基 >> 甲基，与经典的烷基芳烃的亲电取代反应及已知的烷基芳烃C–H氧化加成进行对比（图1A和B）可以发现，该反应呈现的选择性完全不同。以对异丙基甲苯所得到的产物2m为例，该反应芳环上的C–H氧化加成只发生在位阻更大的异丙基的邻位，而没有得到甲基邻位金属化的产物。

图3. 反应机理研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了解释该反应反常的区域选择性，作者选用配合物1l在氘代环己烷-d12中对该反应的机理进行了研究。动力学KIE实验（1H NMR）研究表明，该反应对于底物1l为一级，对于配体PMe3为零级，同时该实验还说明产物与氘代溶剂之间不存在H/D交换（图3A）。随后，作者分别研究配合物1l和芳环被氘代的配合物1l-d4的初始反应速率，结果表明邻位的C–H键并没有参与反应的决速步（图3B）。另外，作者在研究氘代底物1l-d4还发现出乎意料的结果：被取代的芳环上的D并没有转移到中心金属铱上，核磁分析表明金属铱的配体是H而不是D，而D被转移到异丙基的两个甲基上。作者认为，此结果可能是由配体D与两个甲基之间的分子内H/D重新分配导致的，并且该重新分配过程发生在反应的某一中间体。

图4. 反应机理研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者根据铱配合物1l邻位选择性的实验结果提出了可能的反应历程，并对其进行了计算。图4中path 1 展示了能量最低的反应途径：反应首先由1l生成η2-芳烃中间体3，随后异丙基上苄位的H发生C–H键氧化加成，所得到的η3-苄基氢配合物4经过铱插入到邻位C–H从而异构化为环铱中间体5，其苄位的C–H快速消除形成配位不饱和的芳基氢物种6，继续与PMe3配体配位从而得到了最终产物2l。作者认为，由于生成4个中间体的能量相近，无法判断反应的决速步，只能从上述KIE实验确定中间体4所发生的芳环C–H氧化加成不是反应的决速步。另一方面，该机理研究解释了铱η3-芳烃配合物进行选择性的邻位C–H活化的原因：反应从动力学和热力学上都有利于芳环邻位的C–H活化，不利于竞争反应苄位的C–H活化，并且，芳环邻位的C–H活化从动力学上有利归因于烷基特殊的导向作用。配位的烷基芳烃底物通过最初的苄位C–H活化从而将金属铱绑定在邻位，从而促进后续邻位C–H键氧化加成得到中间体5。从图4A中还可以看出，经历两次C–H键氧化加成的能垒（path 1）比直接的邻位C–H键氧化加成（path 2）要低。另一方面，底物1l的邻位C–H活化在热力学上比竞争的苄位C–H活化更有优势（图4，path 3），与之前甲基芳烃得到苄位金属化产物的结果对比可以发现，芳烃上烷基取代基级数越高，形成的苄基金属配合物中间体越不稳定，就越有利于生成芳基邻位C–H活化产物。最后，对于图3C中氘代实验的结果，作者提出了可能的反应历程进行解释。他们认为，氘代配合物2l-d4经由图4A中path 1得到氘代中间体6-iso-d4和6-d4，初步计算表明，这两个中间体之间存在平衡，可能是通过两个五元环铱物种8-iso-d4和8-d4，即在该过程中产生了H/D重新分配。

总之，Alexey G. Sergeev课题组采用概念上的新方法，实现了不含导向基的烷基芳烃的选择性邻位C–H活化，各类一级和二级烷基取代的芳烃均能以优良的选择性得到邻位C–H活化产物。作者证明了烷基取代基超越金属介导的C–H活化对位阻最小的芳烃C–H键的典型偏好的能力是由铱瞬时插入苄基C–H键引起的，这使得铱能够快速插入到邻位C–H键，然后通过还原消除再生苄基C–H键。更大的烷基取代基增加了邻位选择性。所描述的化学方法在概念上代表了现有芳基C–H活化方法的新替代方案。另外，如何将该策略从化学计量的C–H活化反应转移到催化量的C–H官能团化反应依然具有挑战性，也需要进一步扩大反应底物范围，提高反应的选择性。如何设计合理的催化循环，可以由烷基芳烃直接生成关键的不饱和η2-烷基芳烃铱中间体，并且在C–H官能团化后能再次生成该中间体，也是该反应的未来研究方向。

文献详情：

Antony P. Y. Chan, Martin Jakoobi, Chenxu Wang, Robert T. O’Neill, Gülsevim S. S. Aydin, Nathan Halcovitch, Roman Boulatov, and Alexey G. Sergeev*.Selective ortho-C−H Activation in Arenes without Functional Groups. J. Am. Chem. Soc.2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c04621