杨仁池教授：首个亚洲血友病基因治疗成果开启血友病诊疗新格局

作为罕见病群体，血友病患者“玻璃人”一样的疾病状态不仅是国家和社会关注的重点，也是临床医生长久以来致力破解的棘手难题。近年来，我国血友病防治工作不断进步，有效提升了血友病患者的生存质量；自我国863计划部署了血友病基因治疗的探索以来，创新疗法的不断发展也为血友病患者带来了更多治疗希望。

近日，由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊教授、杨仁池教授与华东理工大学肖啸教授团队合作开展的亚洲首个以肝脏靶向腺相关病毒（AAV）为载体的血友病B基因治疗研究成果重磅发表于《柳叶刀·血液病学》杂志，我国血友病基因治疗的临床成果实现了亚洲首创。为此，我们特别专访研究PI、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任、中国罕见病联盟血友病学组主任委员杨仁池教授，解读研究成果，分享研究经验，剖析我国血友病防治现状，展望我国血友病规范化诊疗未来。

瞄准临床难点，三大关键措施助力亚洲突破

Q1：请您谈谈团队开展这项前沿探索的背景和初衷，您认为团队研究取得成功的关键因素是什么？

杨仁池教授：血友病是一种X染色体连锁隐性遗传的出血性疾病，目前还没有根治的方法。为了避免因为反复出血导致关节残疾、肢体功能受损或者发生危及生命的出血，需要定期补充所缺乏的凝血因子。虽然作为一种单基因遗传病，理论上血友病可以通过基因治疗完全治愈，但是由于针对载体的天然中和抗体、肝脏毒性、是否会发生插入性基因毒性等安全性的问题，以及能否持续高水平表达的问题等限制了基因治疗在血友病中的临床应用。

基于以上背景我们开展了这项研究，研究能够取得突破的关键原因有三点：第一，我们的合作伙伴肖啸教授团队开发了一种经过工程化改造的肝脏亲和载体（AAV843），该载体在中国血友病患者中天然中和抗体的发生率相对较低；第二，外源基因我们选择的是高活性FIXR388L突变体（FIX Padua），该突变体比野生型FIX表达活性高8~12倍；第三，借鉴国外同行研究经验后，我们在国际上首次在给予基因治疗药物前预防性使用了糖皮质激素。

创新驱动发展，基因治疗治愈之路更近一步

Q2：与传统的替代疗法相比，您如何评价本研究中基因治疗为血友病患者带来的获益？血友病基因治疗中存在的不确定性风险一直限制着许多研究团队的探索，对此问题，您能否分享宝贵的研究经验？

杨仁池教授：血友病基因治疗如果能够成功（即使是部分提高受试者相关凝血因子的表达水平），可以让血友病患者所缺乏的凝血因子表达水平显著提高甚至完全正常。这样，这些患者就不再需要定期通过静脉输注补充相应的凝血因子产品，从而回归正常生活。

针对血友病基因治疗中存在的不确定性风险，我们采用了一系列创新手段，包括应用经过工程化改造的肝脏亲和载体和高活性FIXR388L突变体，并且预防性应用糖皮质激素，这些措施很好地推动了研究安全、顺利地开展。

发挥“国家队”优势，七项成绩引领血友病防治前行

Q3：除了创新疗法的前沿探索，作为血液学领域的“国家队”，中国医学科学院血液病医院瞄准国家重大需求，在血友病基础研究、流行病学调查等方面深耕专研，不断引领着我国血友病诊疗事业稳步前行。能否请您介绍一下“国家队”在血友病防治事业中承担的工作，以及取得的成绩？

杨仁池教授：经过原卫生部批准，中国医学科学院科学院血液病医院于1990年代表中国加入世界血友病联盟（WFH），成为其正式的国家成员组织。原卫生部于2009年11月底决定建立血友病病例信息管理制度，并指定中国医学科学院血液病医院作为国家血友病病例信息管理中心。作为“国家队”，我们有责任和义务在国内同行的支持和配合下，推动我国血友病防治水平进一步提高。具体而言我们做了如下工作：

1、我院已故杨天楹教授于1985年发起成立全国血友病协作组，于1986年至1988年组织全国24省市37个地区对血友病进行了调查，初步查明我国血友病的患病率为2.73/10万，为我国的血友病防治奠定了基础。

2、为了提高我国医务工作者和血友病患者及其家庭成员对本病的认识，我们医院和WFH一起，于1993年5月11日至14日，在天津举行了首届WFH中国血友病讲习班，全国近200位血液病专科医生、护士、检验人员和从事输血的专业人员参加了此次讲习班，此次会议对我国血友病防治的普及推广起到了非常重要的作用。

3、2000年9月22日~24日，由中国医学科学院血液病医院主办的第二届中国血友病讲习班在天津举行。我们邀请了37位血友病患者和40位患者家属参加会议，会议期间成立了全国血友病病友联谊会，由储玉光先生任会长。该联谊会自成立以来与医务工作者积极配合，在血友病患者宣教与救助等相关方面做了大量卓有成效的工作，同时推动了我国血友病患者组织的发展与壮大。2010年起各地血友病患者组织相继在其所在省市获得官方注册，为促进我国血友病防治、医保政策的改善以及提升血友病关怀水平等方面起到了积极作用。

4、我本人联合北京协和医院的赵永强教授、上海瑞金医院的王学锋教授、广州南方医院的孙竞教授、安徽省立医院的吴竞生教授和山东省血液中心的张心声教授于2004年发起成立了中国血友病协作组。中国血友病协作组成立以来，每年举办各种规模的血友病医生、护士、康复师、检验师等专业学习班，对于有志于从事血友病防治的医务人员进行培训，为中国血友病防治工作培养了一批高素质的专业队伍，同时也开展患者/家属的教育。中国血友病协作组迄今共举办12次全国血友病大会，我们的努力也得到了国内外有关方面的认可，2009年WFH正式将中国纳入其全球共同进步联盟（GAP）项目，并于2010年授予中国血友病协作组的六家创始中心为“WFH中国血友病培训中心”。

5、为全面落实《卫生部办公厅关于做好血友病医疗服务工作的通知》和国家卫生健康委等五部门《关于开展儿童血液病、恶性肿瘤医疗救治及保障管理工作的通知》的要求，中国血友病协作组与国家卫生健康委领导下的中国罕见病联盟合作，以中国血友病协作组制订的血友病中心建设标准为依据，对国内自愿接受评审的血友病中心，于2019年正式启动了能力建设评估。目前已经有200多家医院向国家血友病病例信息管理系统录入了数据，70多家医院通过了数据审核，38家医院通过了现场评审并获得授牌。

6、为了助力血友病中心能力建设，由天津市护理学会与中国医学科学院血液病医院主办，中国血友病协作组、天津市血液病医疗质量控制中心、国家血液系统疾病临床医学研究中心、中国血液病专科联盟协办的第一期血友病专科护士暨全国血友病护理培训班于2021年4月19日~6月18日在天津召开。在此期间，共有来自全国17个省市的34名学员完成了3周理论培训和2周临床实践，并通过理论和实践考核后被授予血友病专科护士资质；另外有350名护士参加了线上培训。

7、我们中国血友病协作组会同有关专家制定了血友病诊断与治疗相关的中国专家共识/指南，并及时更新，为国内同行的血友病诊疗提供了指导，也为政府有关部门制定血友病相关政策提供了支持。

落地分级诊疗，推进实现“属地化管理，同质化诊疗”

Q4：展望未来，“国家队”将通过哪些措施，赋能我国血友病规范化诊疗，造福更多血液病患者？

杨仁池教授：目前，血友病诊疗规范化不足、不同地区发展不平衡等情况，仍在困扰着我国血友病患者。未来我们将按照国家有关部门的要求，在国内同行的配合与支持下，加强我国血友病分级诊疗体系的建设，以使我国血友病防治水平进一步提高和更加规范，并最终实现血友病防治“属地化管理，同质化诊疗”的目标。

专家介绍

杨仁池

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

·中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任、主任医师 、博士生导师

·亚太血友病协会指导委员会成员

·国家卫健委第二届罕见病诊疗与保障专家委员会委员

·中国医药教育协会止血与血栓分会副主任委员

·中国研究型医院学会罕见病分会常务理事

·中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会常务委员

·中华医学会血液学分会委员

·国家血友病病例信息管理中心负责人

·中国罕见病联盟血友病学组主任委员

·中国罕见血液病工作组组长、全国血友病协作组组长

·Haemophilia中文版主编、《血栓与止血学》主编

编辑 | yueli

审核 | 杨仁池