利妥昔单抗能治疗原发中枢神经系统淋巴瘤？三博脑科医院张俊平

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种局限于中枢神经系统（大脑、软脑膜、脊髓和眼睛）的非霍奇金淋巴瘤。这是一种罕见的癌症，占所有恶性脑肿瘤的3%，预后不良。

国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）确定了以下PCNSL预后不良的独立预测因素：60岁以上，ECOG>1，血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，脑脊液蛋白浓度升高，肿瘤侵及大脑深部区域。患者的预后可以根据所涉及的危险因素的数量进行估计，具有0~1、2~3、4~5个危险因素的2年生存率（OS）分别为80%、48%和15%。纪念Sloan Kettering癌症中心（美国）根据经验确定了三个预后显著不同的等级：1级为年龄<50岁，2级为年龄≥50岁且Karnofsky评分（KPS）≥70，3级为年龄≥50岁且KPS<70。1级预后最好。

对于新诊断PCNSL患者，应用大剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础的化疗已经达成共识。

在系统性B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗中，以细胞表面分子CD20为靶点的嵌合单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab，美罗华）的引入显著改善了疗效，化疗和免疫治疗的结合已成为治疗的标准。然而，这种疗法在PCNSL中的价值仍然存在争议。在本文中，我们将回顾在PCNSL中使用利妥昔单抗的现有文献证据。

针对利妥昔单抗治疗PCNSL，目前仅有两项随机对照研究（IELSG32和HOVON 105/ALLG）（表1）和几项回顾性或前瞻性单臂研究。

表1. 两项利妥昔单抗治疗PCNSL的随机对照试验综述

注：* WBRT仅在年龄<61岁时应用。PCNSL，原发中枢神经系统淋巴瘤；MTX，甲氨蝶呤；Ara-C，阿糖胞苷；Rituximab，利妥昔单抗；MBVP，甲氨蝶呤+卡莫司汀+替尼泊苷+泼尼松联合方案；WBRT，全脑放疗；ASCT，自体造血干细胞移植。

【1】IELSG32研究

第一个随机对照试验是于2016年发表在《柳叶刀血液学》杂志的IELSG32研究（表1）。在2010年2月至2014年8月期间，共纳入来自德国、意大利、英国等5个国家53个研究中心的227名18~70岁、ECOG 0~3、HIV阴性的新诊断PCNSL患者，随机分成3组接受不同的诱导化疗：（A）甲氨蝶呤+阿糖胞苷；（B）甲氨蝶呤+阿糖胞苷+利妥昔单抗；（C）甲氨蝶呤+阿糖胞苷+利妥昔单抗+塞替派。每3周一个疗程。两个疗程后肿瘤完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和稳定（SD）的患者再接受2个周期诱导化疗，然后进行第2次随机分组进行巩固治疗：（D）全脑放疗（180cGy）；（E）卡莫司汀+塞替派+自体干细胞移植。第一次随机分组的主要终点是化疗（免疫）治疗诱导后的完全缓解率，次要终点是无进展生存率。

结果显示：AB组的完全缓解率分别为23%和30%，没有统计学差异（HR 0.74，95%置信区间0.43~1.29，p=0.29）。然而，在中位随访30个月时，AB两组之间的总体缓解率（CR+PR）分别为53%和74%，具有统计学差异（HR 0.69，95%置信区间0.54~0.88，p=0.01）（图1）。

图1. IELSG32研究中三组患者治疗后的客观疗效。HR，hazard ratio，风险比；*overall response，总体缓解率，包括完全缓解和部分缓解。

AB两组的2年无进展生存率分别为36%和46%，联合利妥昔单抗的B组略优于A组，但统计学上无差异（p=0.051）（图2）。总生存率也无统计学差异（p=0.095）（图3）。

图2. IELSG32研究中三组患者的无进展生存曲线

图3. IELSG32研究中三组患者的总生存曲线

总之，本研究结果表明，在PCNSL中，在甲氨蝶呤为基础的化疗中添加利妥昔单抗与更好的完全缓解率、更好的无进展生存率和总体生存率无关。

【2】HOVON 105/ALLG研究

研究利妥昔单抗治疗PCNSL效果的第二个随机对照试验是于2019年发表在《柳叶刀肿瘤学》上的HOVON 105/ALLG NHL 24研究。该项开放、随机的III期研究在荷兰、澳大利亚、新西兰等国家的23家医院进行。2010年8月至2016年5月期间，共有200例18~70岁、免疫功能正常的新诊断PCNSL患者入组。然后1:1随机分为两组，分别接受MBVP（甲氨蝶呤+卡莫司汀+替尼泊苷+泼尼松）和R-MBVP（利妥昔单抗+MBVP）诱导治疗。

2周期后，有反应（CR/PR）的患者随后接受高剂量阿糖胞苷巩固化疗，60岁或以下的患者接受低剂量全脑放疗（CR患者20f/1.5Gy，PR患者在肿瘤局部增强20f/0.5Gy）。

本研究的主要终点是无事件生存率（EFS）。“事件”定义为在所有方案治疗结束时没有完全缓解或未确认完全缓解，或在先前完全缓解或未确认完全缓解后复发或死亡。次要研究终点包括总生存率、毒性和诱导或巩固化疗后以及放疗结束后出现反应的患者比例。

中位随访32.9个月，1年EFS分别为49%和52%（HR 1.00，95%置信区间 0.70~1.43，p=0.99），表明利妥昔单抗对“甲氨蝶呤+卡莫司汀+替尼泊苷+强的松”的标准化疗没有额外的益处。两组之间次要终点的差异也没有统计学意义。1年OS分别为79%和79%，2年OS分别为65%和71%，3年OS分别为61%和58%（图4）。

图4. HOVON 105/ALLG研究中MBVP组和R-MBVP组的生存曲线

MBVP组和R-MBVP组的完全缓解率分别为36%和30%，总体缓解率分别为86%和86%。在阿糖胞苷后，完全缓解率为53%和45%，总体缓解率为78%和82%，均没有统计学差异（图5）。

图5. HOVON 105/ALLG研究中MBVP组和R-MBVP组的客观疗效

值得注意的是，在一项非计划的亚组分析中，与老年患者（>60岁）相比，<60岁的年轻患者更有可能从利妥昔单抗中获益。<60岁的年轻患者对照组和研究组的中位EFS分别为19.7个月和59.9个月（p=0.054）。而在>60岁的患者，中位EFS分别为8.3个月和4.2个月（p=0.13），无统计学差异。这可能是因为年轻患者在全脑放疗后血脑屏障再次被破坏，利妥昔单抗在血清水平持续时间长，获益的EFS可能与中枢神经系统重新摄取残留的利妥昔单抗有关。然而，这只是猜测，从这种事后分析中无法得出重大结论。未来需要进行随机研究，评估PCNSL患者的特定亚群，以更好地确定哪些患者可以从利妥昔单抗中获益。

总之，该研究没有证明在新诊断PCNSL患者的化疗治疗中添加利妥昔单抗的有益效果。

【3】其他队列研究

来自回顾性和前瞻性队列分析的数据提示，在PCNSL的系统治疗中添加利妥昔单抗具有潜在的有益效果（表2）。但这些结果未经随机对照组验证，不能贸然得出利妥昔单抗在一线治疗PCNSL中疗效的主要结论。然而，这些数据可以证明化疗和利妥昔单抗联合治疗至少是可行的，并且没有增加毒性。

表2. 利妥昔单抗治疗PCNSL的回顾性和前瞻性队列分析概述

注：MTX，甲氨蝶呤；R，利妥昔单抗；OS，总生存期；IFO，异环磷酰胺；PFS，无进展生存期；MPV，甲氨蝶呤+丙卡巴嗪+长春新碱；MCP，甲氨蝶呤+丙卡巴嗪+洛莫司汀

【结论】

在PCNSL的治疗中，是否将单克隆抗体利妥昔单抗添加到甲氨蝶呤为基础的化疗中可改善疗效，目前尚无共识。

参考文献：

[1] Van Dijck R, et al. Cancers (Basel). 2021;13(8):1920

[2] Ferreri AJ, et al. Lancet Haematol. 2016;3(5):e217-e227.

[3] Bromberg JEC, et al. Lancet Oncol. 2019;20(2):216-228.

本文仅传播科学知识。

编 辑：盖菁菁

审 校：张俊平