肺癌是癌症相关死亡的最主要原因。在我国，每年新发肺癌病例近80万例，死亡人数高达60余万例[1]。由于肺癌亚型较多，不同类型肺癌之间还存在互相转化的现象，在精准治疗时代，肺癌的精准诊断与治疗是临床亟待解决的问题。
日前，中国医学论坛报和罗氏诊断联合举办“森罗万象·千诊万确”系列直播会，山东省肿瘤医院副院长王哲海教授与四川大学华西医院肿瘤中心丁振宇教授分别围绕肺癌肿瘤标志物的特征及肿瘤标志物检测在肺癌领域的临床实践经验展开了深入浅出的分享，详细解读了肿瘤标志物检测对于肺癌精准治疗的重要价值。
联合应用肿瘤标志物 助力肺癌诊疗全程管理
在我国，肺癌治疗仍存在确诊时间晚、预后差等问题，防治形势严峻，准确高效的诊断是破解这一难题的关键。近年来，肿瘤标志物临床应用研究的不断深入为肺癌诊疗提供了更多具有高医学价值的信息，有效弥补了CT筛查、活检以及痰细胞学检查的诸多局限，在肺癌早期辅助诊断、疗效评估、预后与随访等阶段的临床应用价值不断凸显。
“相较于影像学、内镜检查、组织学检查等方法，血清肿瘤标志物可反映肿瘤的存在和生长，且其表达水平异常往往早于临床影像学表现，检测具有无创、操作简单、快速出结果、可动态监测等优势，因此在肺癌治疗中，血清肿瘤标志物能更为全面地反应肿瘤实际情况，可应用、贯穿于肺癌诊治全程。”王哲海教授指出。
目前临床常见的肺癌肿瘤标志物有胃泌素释放肽前体（ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、鳞状细胞癌抗原（SCC）以及癌胚抗原（CEA）。根据组织病理学分类，约85%肺癌患者为非小细胞肺癌（NSCLC），其余则为小细胞肺癌（SCLC）[2] ，不同的病理类型对应的肿瘤标志物也不尽相同。《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》明确指出NSE和ProGRP是诊断SCLC的理想指标；CEA、SCC和CYFRA21-1水平升高有助于NSCLC的诊断；SCC和CYFRA21-1一般被认为其对肺鳞癌有较高的特异性，因此推荐上述肿瘤标志物的联合应用，以提高鉴别SCLC和NSCLC的准确率。
提及肺结节管理，王哲海教授强调：“在早期肺结节的鉴别诊断方面，目前所公认的、普遍接受的判断方法是低剂量CT筛查或随访，但仍存在费用高、放射性暴露以及假阳性等局限，通过肿瘤标志物联合影像学进行鉴别诊断，将更加有助于我们发现早期肺癌，对指导临床决策、提高患者预后具有重要意义。”
动态监测肿瘤标志物 及时预判NSCLC-SCLC转化
NSCLC主要包含腺癌、鳞癌和大细胞癌，近年得益于分子靶向药物的进展，NSCLC患者的5年生存率得到了显著提升，但仍在很大程度上取决于疾病分期：NSCLC I期患者的5年生存率可达58%-73%，IV期患者仅为2%-13%[2]。相比NSCLC，SCLC是一种倍增时间短、增殖比率高、具有广泛转移倾向的肺癌亚型，仅有约5%的SCLC患者能够早期发现并能完成手术治疗，是最致命的一类肺癌亚型：局限期（未发生转移）的SCLC患者5年生存率为10%-13%，而广泛期（发生转移）的患者5年生存率仅为1%-2%。
临床研究表明，NSCLC在治疗过程中会有转化为SCLC的可能，且这一转化是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得性耐药的机制之一。2013年，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的NSCLC治疗指南明确指出：EGFR TKI的耐药机制之一为NSCLC转化为SCLC，其比例约为3%-15%[3]。
丁振宇教授指出：“向SCLC转化是靶向治疗普遍的耐药机制之一，相比经典SCLC，转化的SCLC主要发生于携带EGFR基因敏感突变、不吸烟的亚裔腺癌患者。”丁振宇教授还在会上介绍了经EGRF-TKI治疗后发生SCLC转化的典型病例：一例EGR19 Del肺腺癌患者接受EGFR-TKI治疗超过1年，影像学检查显示病情仍保持稳定，肿瘤标志物检测结果却出现分歧：CEA和CYFRA21-1明显下降，但NSE和ProGRP水平却明显升高。经过后续影像和病理检测证实，患者已发生肝脏和脑部转移，且在其转移灶发现了SCLC成分。因此，如果患者在原发病灶缩小的同时出现ProGRP和NSE的持续升高，则可能提示远处转移灶[4]。
另一例典型病例为肺腺癌患者伴有EGFR 19Del，经一代EGFR-TKI治疗进展后，改用另一种的一代EGFR-TKI治疗再次发生疾病进展，突变情况为EGFR 19Del和T790M。改用三代EGFR-TKI治疗17个月后出现脑部转移，病理检测结果为SCLC，同时伴有EGFR 19Del，T790M突变丢失[5]。丁振宇教授指出：“ProGRP水平的变化可以预测SCLC的转化，同时ProGRP提示SCLC转换早于影像学，因此动态监测肿瘤标志物可以帮助临床医生更早制定下一步治疗方案，从而为患者带来更大获益。”
研究表明，转化的SCLC细胞形态与典型的SCLC细胞形态相似，但基因表达不同[6]。相比较原发的SCLC病例，转化的SCLC的预后更差，且标准化疗方案对于转化的SCLC似乎无效[7]。“在临床实践中，有时很难进行重复活检，而通过非侵入性监测方法如肿瘤标志物检测，便可以支持诊断的需求” 丁振宇教授指出，“多个肿瘤标志物联合影像学检查可有效降低肺癌的漏检率、提高敏感性，助力早期识别肿瘤的复发和转移。同时，肿瘤标志物水平的变化还可能提示病理类型的转变，动态监测肿瘤标志物可以助力临床进行疾病进展的判定，从而在疾病诊疗过程中及时调整治疗方案。”
在精准诊疗时代，肿瘤标志物检测在肺癌全程管理中的重要性与日俱增。作为全球体外诊断领域的领导者，罗氏诊断始终致力于为临床治疗决策提供更可靠、具有高医学价值的检验结果。罗氏诊断在肺癌诊疗领域可提供《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》推荐的完整肺癌肿瘤标志物检测菜单，可实现一管血同时进行SCC、CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE 五项标志物的联合检测，18分钟即可出检测结果，为临床提供高质高效的检测报告，助力肺癌患者诊疗管理水平的提升。
参考文献：
[1].原发性肺癌诊疗规范(2018年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(03):100-120.
[2].Fei Xu et al. Oncology and Translational Medicine February 2019, Vol. 5, No. 1, P33–P42.
[3].NCCN Guidelines 4.2020 Non-Small Cell Lung Cancer; 2.
[4].Michele Fiore et al. Tumori Journal 2019, Vol. 105(6) NP12–NP16.
[5].Shuxiang et al. Transl Lung Cancer Res 2020;9(1):139-143 |
[6].Barbara Rath, Adelina Plangger et al. Cancer Drug Resist 2020;3 DOI: 10.20517/cdr.2019.85
[7].Cheol-Kyu Park et al. Translational Cancer Research, Vol 8, No 2 April 2019
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