Nat Genet | 多组学方法揭示阿尔茨海默病相关的表观遗传改变

撰文 | 柠檬树

责编 | 兮

全世界约有5000万人受到与年龄相关的神经退行性疾病的影响，该疾病给社会经济和个人心理健康造成了巨大的负担【1】。虽然现有的证据有力地证明了年龄与神经退行性疾病关系，但其分子机制尚不清楚。迟发性阿尔茨海默病 (AD) 是痴呆最常见的形式，临床特征表现为出现细胞外淀粉样蛋白斑以及细胞内神经元纤维缠结，往往伴随着神经元的死亡和认知功能的丧失。迄今为止，针对治疗斑块药物的临床试验大多没有成功【2】。因而，识别发现斑块与缠结形成的上游通路与其独特的机制是十分必要的。表观遗传在调控低等生物衰老的过程中扮演了关键的角色【3, 4】。由于它在调控环境刺激基因组方面的独特作用，因而在治疗年龄相关的疾病中有着巨大的探索价值。现有的大量研究深入的探讨了AD患者的基因组学与蛋白组学，但往往忽略了衰老和神经退行性过程的复杂性，也没有与正常的衰老状况进行比较。

近日，来自宾夕法尼亚大学的Nancy M. Bonini以及Shelley L. Berger团队在Nature Genetics上在线发表文章An integrated multi-omics approach identifies epigenetic alterations associated with Alzheimer’s disease，比对健康老年人与健康年轻人的大脑，对AD患者的大脑进行了全面的多组学分析，揭示了组蛋白H3K27ac和H3K9ac修饰通过转录和染色质基因的失调来影响AD相关通路的过程，肯定了表观遗传在早期AD治疗中的潜在价值。

首先，研究者分别对比AD患者，健康老年人与健康年轻人样本的转录组数据，发现了一些上调的转录因子和染色质相关基因。通过对蛋白组学数据的进一步分析，验证了其染色质水平上的改变。蛋白质组学分析发现AD患者组的组蛋白翻译后修饰 (PTM) 变化数量高于健康的衰老大脑，特别发现了H3K27ac和H3K9ac有明显增加的现象。表明了疾病对衰老过程有更强的影响，也揭示了H3K27ac和H3k9ac驱动的通路在AD中的功能性。生理上的衰老更具异质性，人与人衰老的速度是不一样的，而疾病可能造成分子水平上的一致性变化。

此外，考虑到转录组和蛋白质组的分析均指出了H3K27ac和H3K9ac富集及其修饰在AD中的特殊作用，研究者进一步分析染色质免疫沉淀测序 (ChIP-seq) 数据以及国际基因组阿尔茨海默病项目 (IGAP) 中的单核苷酸多态性 (SNPs) 等数据，发现H3K27ac和H3K9ac的疾病特异性富集与转录、染色质和疾病通路相关。AD全基因组关联研究 (GWAS) 的SNPs和表达数量性状位点 (eQTLs) 富集的疾病特异性变化 (特别是H3K27ac的疾病特异性增益) 可能参与AD。基于这些动态的表观遗传变化，研究者利用在果蝇模型探索了H3K27ac和H3K9ac的功能作用以及AD相关的病理机制，发现H3K27ac和H3K9ac的增加促进淀粉样蛋白β42 (Aβ42) 诱导体内神经退化，是影响AD的核心因素。

综上所述，研究通过分析人类大脑样本的转录组、蛋白质组和表观基因组等多组学数据，确定了H3K27ac和H3K9ac是AD潜在的表观遗传驱动，它们通过转录失调和染色质基因调控疾病通路（图1）。研究为AD的发生发展过程提供了机制上的见解，突出了表观遗传学在早期疾病治疗中的巨大潜力与价值。

图1 AD中染色质异常激活与促病通路模型

https://doi.org/10.1038/s41588-020-0696-0

制版人：Kira

参考文献

1. World Alzheimer Report 2015 (Alzheimer’s Disease International, 2015); https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf

2. Mehta, D., Jackson, R., Paul, G., Shi, J. & Sabbagh, M. Why do trials for Alzheimer’s disease drugs keep failing? A discontinued drug perspective for 2010–2015.Expert Opin. Investig. Drugs26, 735–739 (2017).

3. Sen, P., Shah, P. P., Nativio, R. & Berger, S. L. Epigenetic mechanisms of longevity and aging.Cell166, 822–839 (2016).

4. Benayoun, B. A., Pollina, E. A. & Brunet, A. Epigenetic regulation of ageing: linking environmental inputs to genomic stability.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.16, 593–610 (2015).