【J. Org. Chem.】新乡学院王凯凯/陈荣祥/闫国毅团队：溶剂控制远程多样性1,6-共轭加成

导语

香豆素是一类重要的含氧杂环化合物，广泛存在于各类具有生物活性的天然产物与合成药物中，且展现出多样且显著的生物活性（Mini-Rev. Med. Chem.2018, 18, 113）。图1展示了若干包含香豆素骨架的代表性生物活性化合物，这类化合物具备突出的药理活性，包括抗菌、抗凝、抗阿尔茨海默病以及抗寄生虫活性（Mini-Rev. Med. Chem.2025, 25, 1395）。

（图片来源：J. Org. Chem.）

鉴于香豆素类化合物在药物领域的广泛应用，对香豆素母核进行哪怕十分微小的结构修饰，都有望改善其药理性质，进而助力药物研发进程（Curr. Top. Med. Chem.2026, 26, 1）。因此，合成结构多样的香豆素衍生物已受到有机化学家和药理学家的广泛关注，目前已发展出大量合成方法。其中，以1,6-加成引发的串联反应是构建复杂结构基元的高效策略（Chem. Rec.2024, 24, e202400125; Nat. Commun.2017, 8, 14793; Adv. Synth. Catal.2020, 362, 3407）。由于延伸共轭体系中β位的反应活性本就更高，1,6-加成路径会与1,4-加成路径形成竞争，因此实现1,6-加成及后续串联反应的高效进行，始终是合成化学领域的一大严峻挑战（Chem. Rev.2018, 118, 7586）。例如，作者团队近期报道了α,β,γ,δ-不饱和羰基化合物与α-卤代丙二酸酯的(2+1)环化反应，该反应通过1,4-加成/环丙烷化过程可得到多取代环丙烷产物（图式1a：J. Heterocyclic Chem.2026, 63, 948）。去年，作者团队开发了共轭二烯亚胺与α-卤代丙二酸酯的串联环化反应，经1,4-加成/环丙烷化/开环序列可制备官能化环戊烯（图式1b：Org. Lett.2025, 27, 9248）。2020年，曾等人报道了一种便捷方法，该方法以3-氰基香豆素与2-溴代丙二酸酯的1,4-加成作为引发步骤，通过(2+1)串联反应合成官能化环丙烷并[c]香豆素衍生物（图式1c：Tetrahedron2020, 76, 130852）。然而，1,6-加成作为在远程γ或δ位构建C–C键的最有效方法之一，长期存在区域选择性控制不佳的问题，这是该领域的核心挑战之一（Org. Chem. Front.2022, 9, 572; Adv. Synth. Catal.2017, 359, 888）。因此，开发基于1,6-加成实现官能化化合物远程化学多样性合成的新方法，仍然具有极高的研究价值。

前期的文献报道，3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮同时兼具香豆素母核与烯烃结构单元，已成为一类通用性极强的合成砌块（Org. Lett.2022, 24, 7722），可高效构建含香豆素骨架的环状化合物，这类产物展现出广泛的生物活性，包括抗结核、抗炎及细胞毒活性（J. Heterocyclic Chem.2026, 63, 169）。将3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮作为1,6-加成受体，在其γ位或δ位实现选择性官能化，具有极高的研究价值。作为作者团队在杂环化合物构建环化反应方向持续开展的系列研究的一部分（Org. Lett.2025, 27, 9248; Tetrahedron2026, 191, 135072; Adv. Synth. Catal.2026, 368, e70272; Org. Lett.2026, 28, 7576; Chin. Chem. Lett.2024, 35, 109322），新乡学院王凯凯/陈荣祥/闫国毅团队首次发展一种溶剂调控的远程化学多样性合成策略：通过3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮与α-溴代丙二酸酯的串联1,6-共轭加成反应，实现官能化香豆素的可控合成（图式1d）。在该策略中，以二氯甲烷为溶剂时反应倾向于1,6-加成/环丙烷化路径，可在远程γ,δ位连接多取代环丙烷结构单元得到香豆素衍生物；而以乙酸乙酯为溶剂时则促进1,6-加成/环化/开环路径，在远程γ位得到(Z)-构型的γ-取代-3-氰基-4-苯乙烯基香豆素产物。该工作不仅拓展了多样性导向合成的适用范围，还为优势香豆素骨架的官能化提供了新途径。由于这类分子同时整合了香豆素母核与环丙烷结构单元，其作为候选分子在后续药物化学探索中具备显著的应用潜力（Synlett2025, 36, 29）。相关研究成果近期发表在J. Org. Chem.2026, DOI: 10.1021/acs.joc.6c01508。

（Scheme 1，来源：J. Org. Chem.）

前沿科研成果

首先，作者以3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮（1a）和α-溴代丙二酸酯（2a）为模板反应优化反应条件。反应条件的优化过程如表1所示。通过系统考察有机碱、溶剂等反应参数，最终确定最佳反应条件为：用NaOH为添加剂，CH₂Cl₂为溶剂时，反应以1,6-加成/环丙烷化路径，获得远程γ,δ位连接多取代环丙烷结构单元得到香豆素衍生物；而以乙酸乙酯为溶剂时以1,6-加成/环化/开环路径，获得远程γ位得到(Z)-构型的γ-取代-3-氰基-4-苯乙烯基香豆素产物。

（Table 1，来源：J. Org. Chem.）

底物扩展：

在确定最优反应条件后，系统探究了该远程(2+1)环化反应的底物适用范围与局限性：该反应以3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮类底物1与α-溴代丙二酸酯2为原料，在NaOH存在下于二氯甲烷中合成官能化香豆素，相关结果汇总于下图中。首先，一系列在R¹基团苯环上带有不同电子效应、不同取代模式的3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮底物1（取代基包括甲基、甲氧基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基）均展现出优异的反应活性，以81%~90%的中等到优良收率得到对应产物3b~3j，且非对映选择性优异（>25:1 dr）。值得注意的是，R¹苯基环上带有3,5-二氯取代的底物1k可与2a顺利反应，以87%的收率得到产物3k，非对映选择性>25:1 dr。上述结果表明，苯环邻位、间位、对位带有给电子或吸电子基团的底物1，在该反应条件下均具有良好的兼容性。大位阻的1-萘基、2-萘基取代底物1l和1m同样适用于该反应，分别以83%和85%的收率得到产物3l和3m，非对映选择性均>25:1 dr。此外，2-噻吩基取代的底物1n也展现出良好的反应兼容性，以80%的收率得到产物3n，且非对映选择性未出现下降（>25:1 dr）。与之不同的是，使用苯乙烯基取代底物1o和脂肪族取代底物1p时，均未得到对应的产物3o和3p，说明该反应位点的芳香结构单元是反应顺利进行的必需结构。进一步拓展底物适用范围，考察了香豆素母核芳环上带有不同取代基的3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮底物1q~1u，这类底物均可高效参与该串联1,6-加成/环化反应，以84%~90%的收率得到产物3q~3u，非对映选择性均>25:1 dr。另一方面，使用2-溴代丙二酸二甲酯2b作为反应底物时，与2-溴代丙二酸二乙酯2a相比，其反应活性和选择性基本未发生变化，以87%的收率得到目标产物3v。此外，香豆素母核上的氰基（CN）是促进该转化发生的必需官能团；当氰基被酯基（CO₂Et）或苯甲酰基（Bz）替换后，该(2+1)环加成反应完全无法进行，无法得到目标产物3x和3w。可能的原因是：底物上的酯基或苯甲酰基的空间位阻远大于氰基的空间位阻。另外，所有分离得到的产物均为单一非对映异构体，非对映选择性dr>25:1。。

（图片来源：J. Org. Chem.）

随后，当以乙酸乙酯作为反应溶剂时，反应转向完全不同的环化路径：3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮1与α-溴代丙二酸酯2经1,6-加成/环化/开环串联过程，生成(Z)-构型的γ-取代-3-氰基-4-苯乙烯基香豆素产物。进一步探究了该转化的底物适用范围，相关结果汇总于下图中。一系列在R¹基团芳环上带有不同取代基的3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮底物1均为有效的反应底物，以70%~80%的收率得到对应的Z-构型产物4b~4g，且所有产物均展现出优异的化学选择性、区域选择性与立体选择性。2-噻吩基取代的底物1g同样具有良好的反应兼容性，以72%的收率得到产物4g。此外，香豆素母核芳环上带有不同取代基的底物1h和1i，在该反应条件下也表现出良好的适配性，分别以77%和76%的收率得到产物4h和4i。

（图片来源：J. Org. Chem.）

为进一步验证该合成策略的实用价值与可放大性，开展了克级规模放大实验。在优化条件下，使用1.0 mmol底物1a与1.5 mmol α-溴代丙二酸酯2a进行反应，反应可顺利进行，以89%的分离收率得到(2+1)环加成产物3a，非对映选择性dr>25:1，与小量模型反应的结果高度吻合。该结果证实了本方法在放大规模下的稳定性、可靠性与可重复性。控制实验进一步表明：在乙酸乙酯中以NaOH为碱时，产物3a可经环丙烷开环过程转化为4a；而以二氯甲烷为溶剂时，该转化完全无法发生（图式4b）。有趣的是，当使用2-溴-3-氧代丁酸乙酯（2'）作为反应底物时，在二氯甲烷中无法得到预期的(2+1)环加成产物4a''，反而经1,6-加成/环化/开环/异构化的串联过程，生成了带有烯醇结构单元的意外产物4a'。分别以二氯甲烷和乙酸乙酯为溶剂时，该产物4a'的分离收率可达75%和80%，且非对映选择性优异（>25:1 dr）（图式4c）。此外，产物4a'的结构与相对构型已通过X射线单晶衍射分析得到明确确证（CCDC编号2574499）。

（图片来源：J. Org. Chem.）

进一步研究发现，产物3a可以进一衍生转化，经串联开环/环化过程，以中等收率、优异的非对映选择性构建多取代环戊烯并[c]色烯骨架5。产物5的结构与相对构型也已通过X射线单晶衍射分析得到直接确证（CCDC编号2563852）。结合文献报道，3a转化为产物5的反应机理为：首先，3a的香豆素环在KOH作用下发生碱性水解，生成中间体I（J. Org. Chem.2017,82, 781）；随后该中间体经伴随环丙烷开环的分子内环化过程，得到中间体II（Chem. Commun.2016,52, 11104）；接下来中间体II上的亲核位点进攻氰基，触发新一轮分子内环化得到中间体III（RSC Adv.2019,9, 28886），中间体III经氢转移过程转化为中间体IV；中间体IV随后发生脱羧反应得到中间体V（Org. Lett.2023,25, 2450），后者进一步发生互变异构生成中间体VI（RSC Adv.2019,9, 28886）；最终中间体VI在环戊二烯母核上发生1,5-σ迁移酯重排，得到产物5（Org. Lett.2024,26, 1437）。

（图片来源：J. Org. Chem.）

（图片来源：J. Org. Chem.）

通过PPB₃在线平台，对化合物3a的潜在生物活性进行了计算预测，结果显示雌激素受体α（ERα）是得分最高的预测靶点。在人体内，ERα主要表达于子宫、卵巢、乳腺、骨骼、肾脏与肝脏组织中；功能层面上，ERα在腔型乳腺癌亚型的进展中发挥核心作用，可通过激活激素依赖的转录程序驱动肿瘤增殖（Nat. Commun.2022, 13, 3075）。值得注意的是，约70%的乳腺癌属于ER阳性亚型，其持续生长高度依赖ERα信号通路，这也让该受体成为极具临床价值的治疗靶点（ACS Med. Chem. Lett.2025, 16, 967）。为表征化合物3a与ERα之间的分子相互作用，作者使用AutoDock软件开展了分子对接模拟。对接分析结果显示二者可形成稳定的结合构象，且结合亲和力较强，计算得到的对接结合能为-9.2 kcal/mol。如图2所示，化合物3a可与ERα的关键氨基酸残基Thr347、Met388和Arg394形成4个独立的氢键。这些分子间相互作用共同稳定了配体-受体复合物，是其高结合活性的来源。鉴于ERα在乳腺癌发病机制中已被广泛证实的核心作用，这些计算机模拟结果表明化合物3a是极具潜力的ERα抑制剂候选分子。后续仍需进一步开展研究，评估其在ER阳性乳腺癌治疗中的潜在临床应用价值。

（图2：图片来源：J. Org. Chem.）

基于上述实验结果与已发表的相关报道（J. Am. Chem. Soc.2007, 129; Nat. Commun.2011, 2, 524），本文提出了合理的反应机理，用以阐释3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮1a与α-溴代丙二酸酯2a之间的溶剂调控远程化学多样性串联1,6-共轭加成反应（图式7）。反应初始阶段，在碱的作用下α-溴代丙二酸酯2a发生去质子化，生成碳负离子A；碳负离子A对1a发生1,6-共轭加成，得到中间体B。在二氯甲烷中，中间体B发生分子内SN2反应，经环丙烷化过程生成带有环丙烷结构单元的产物3a。与之不同的是，当以乙酸乙酯为溶剂时，中间体B经串联环化/开环过程转化为中间体C，随后中间体C发生逆迈克尔反应得到产物4a。值得注意的是，产物3a也可在碱性条件下发生去质子化，在乙酸乙酯中经环丙烷开环重新生成中间体C，这也解释了实验中观测到的3a向4a的转化过程。这种溶剂调控的可切换反应的内在原因²³，推测是由于乙酸乙酯属于弱极性非亲核溶剂，具有中等强度的氢键接受能力，可与环丙烷中间体的阴离子片段形成弱氢键，从而改变反应路径。

（图7：图片来源：J. Org. Chem.）

综上，本文成功建立了一种高效的溶剂调控远程化学多样性合成策略，可由3-氰基-4-烯基-2H-色烯-2-酮与α-溴代丙二酸酯出发，合成官能化香豆素骨架。以二氯甲烷为溶剂时，反应经1,6-加成/环丙烷化过程，可高收率、高区域选择性与非对映选择性（所有产物dr均>25:1）得到一系列带有多取代环丙烷结构单元的香豆素衍生物。与之不同的是，仅需将反应溶剂从二氯甲烷切换为乙酸乙酯，该方法即可从完全相同的底物出发，经多米诺环化与开环过程，高效得到(Z)-构型的γ-取代-3-氰基-4-苯乙烯基香豆素产物。该合成策略具有底物适用范围广、化学/区域/立体选择性优异、反应条件温和的突出优势，所得产物可进一步进行衍生化修饰，且分子对接研究已证实其具备良好的抗肿瘤潜力，是药物发现领域中极具价值的优势合成骨架。

该研究发表在J. Org. Chem.2026, DOI: 10.1021/acs.J. Org. Chem..6c01508。本研究得到了河南省自然科学基金面上项目（262300420248）国家大学生创新创业训练计划（202611071015）的资助。

论文信息

Solvent-Controlled Remote Chemodivergent Synthesis of γ,δ-/γ-Functionalization of 2H-Chromen-2-ones via Cascade 1,6-Conjugate Additions

Kai-Kai Wang（王凯凯）, Miao Xue（薛淼）, Yi-Xuan Lu（鲁奕萱）, Bo-Wen Zhang（张博文）, Si-Qi Wei（魏思琦）, Guo-Yi Yan （闫国毅）* and Rongxiang Chen*（陈荣祥）J. Org. Chem.2026, https://doi.org/10.1021/acs.joc.6c01508

作者简介

王凯凯，博士，新乡学院药学院副教授，硕士生导师。2009年本科毕业于长春工业大学化工学院；2012年获长春工业大学化工学院硕士学位；2017在中国科学院成都有机所获理学博士学位，2017年至今就职于新乡学院药学院，研究方向为杂环化合物的合成方法学。主持完成国家自然科学基金青年基金项目1项、河南省自然科学基金面上项目2项、河南省高等学校重点科研项目3项等。以第一/通讯作者在Org. Lett, J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal., Chem. Commun.等国际学术期刊发表论文70余篇，授权发明专利15项。先后获评全国优秀教师、河南省优秀教师、河南省本科高校青年骨干教师，河南省优秀学士学位论文指导教师、河南省教育厅学术技术带头人等。

薛淼，新乡学院药学院药学2024级本科生，在Organic Letters、Journal of Organic Chemistry、Journal of Heterocyclic Chemistry上参与发表论文4篇，荣获国家励志奖学金，新乡学院三好学生，第十一届全国大学生生命科学竞赛（科学探究类）省级三等奖，第十一届全国大学生生命科学竞赛（创新创业类）全国三等奖等荣誉。

鲁奕萱，新乡学院药学院药学2024级本科生，在Journal of Organic Chemistry，Journal of Heterocyclic Chemistry上参与发表SCI收录论文2篇，荣获新乡学院校综合奖学金，三好学生等荣誉。

张博文，新乡学院药学院药学2023级本科生，在The Journal of Organic Chemistry Advanced Synthesis & Catalysis、Tetrahedron、Journal of Heterocyclic Chemistry上参与发表SCI收录论文6篇，荣获第十三届全国大学生制药工程设计竞赛全国一等奖等荣誉。

魏思琦，新乡学院药学院制药工程2024级本科生，在Organic Letters、Advanced Synthesis & Catalysis、Journal of Heterocyclic Chemistry、Tetrahedron上参与发表SCI收录论文4篇，荣获校综合奖学金，第十一届全国大学生生命科学竞赛（科学探究类）省级三等奖等荣誉。

闫国毅，博士，新乡学院药学院，博士毕业于四川大学。研究方向为药物合理设计与分子合成。主持国家自然科学基金青年基金项目1项，在J. Med. Chem，Eur. J. Med. Chem等杂志发表论文10余篇。

陈荣祥，博士，新乡学院药学院副教授。本科毕业于商丘师范学院，硕士毕业于郑州大学，博士毕业于苏州大学。目前研究方向为杂环小分子合成。主持省自然科学基金青年基金项目和面上项目各1项。在J. Org. Chem.，Chem. Commun.，J. Org. Chem.，Adv. Synth. Catal. 等国际学术期刊发表论文50余篇，授权发明专利3项。

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