上海
重度抑郁症致残负担持续攀升，长期慢性压力是诱发情绪障碍最核心的环境诱因之一。当前主流抗抑郁药物多基于单胺递质假说研发，普遍存在起效慢、难治性抑郁缺乏有效干预手段等短板，亟需挖掘全新治疗靶点。
近年研究证实，星形胶质细胞可通过蛋白翻译后修饰参与情绪环路调控，OGT 作为感知应激与代谢状态的关键修饰酶，已被证实与压力易感性密切相关，那么 OGT 究竟通过何种靶蛋白调控 AMPA 受体转运、介导抑郁发生？
2026年6月30日，南昌大学第二附属医院神经内科王伟教授团队与江西省妇幼保健院药学部郑丽丽教授团队在《Communications Biology》上发表研究”OGT-mediated PIN O-GlcNAcylation drives depression-like behaviors by impairing NOSstargazin-GluA1 signaling”。
本研究在慢性温和应激小鼠模型中证实，慢性压力会上调星形胶质细胞中 OGT 酶的表达，促进 PIN 蛋白第 88 位丝氨酸发生 O-GlcNAc 糖基化修饰；该修饰可增强 PIN 稳定性、强化其对 NOS 的抑制作用，进而降低 stargazin 的 S - 亚硝基化水平、削弱其与 GluA1 的结合，最终阻碍 AMPA 受体膜转运并诱发抑郁样行为；靶向抑制 OGT 可逆转该通路异常，改善小鼠抑郁表型。
慢性应激诱导 stargazin 修饰异常，损伤 AMPA 受体突触转运
stargazin：一种AMPA受体辅助亚基，负责将GluA1型AMPA受体锚定到突触后膜，是兴奋性突触传递的关键调控蛋白。
研究首先通过慢性温和应激（CMS）建立小鼠抑郁模型，采用蔗糖偏好实验、强迫游泳实验、悬尾实验、旷场实验评估抑郁行为。
结果显时， 6 周应激后小鼠出现典型抑郁样行为。借助生物素转换法检测发现，海马区 stargazin 蛋白的 S - 亚硝基化水平随应激时长逐渐下降，但总蛋白量无明显变化。应激后 stargazin 与 GluA1 的结合能力减弱，神经元细胞膜表面的 GluA1 型 AMPA 受体数量显著降低。
因此，慢性应激通过降低stargazin的S-亚硝基化修饰，损害其与GluA1的结合及AMPA受体膜转运。
谁在调控stargazin的S-亚硝基化？
NOS：一氧化氮合酶，催化产生一氧化氮（NO），是介导S-亚硝基化的关键酶。
PIN：protein inhibitor of NOS，NOS的内源性抑制蛋白。
研究发现，应激小鼠海马星形胶质细胞中 NOS 阳性细胞比例显著下降；通过AAV 介导的 NOS 过表达可显著改善小鼠抑郁样行为，同时恢复 stargazin 的 S - 亚硝基化水平、stargazin-GluA1 结合能力及细胞膜表面 GluA1 表达。内源性 PIN 蛋白可与 NOS 直接结合，敲低 PIN 能显著提升 NOS 酶活性；体内敲低 PIN 同样可逆转应激诱导的行为异常与分子通路损伤。全细胞膜片钳记录显示，上述干预主要通过维持微小兴奋性突触后电流频率改善突触传递，不影响电流幅度。
因此，PIN-NOS轴是核心中间环节，慢性压力增强PIN对NOS的抑制，减少NO生成，损害stargazin修饰。
OGT 介导的 PIN 糖基化是通路的上游启动机制
O-GlcNAc糖基化：动态、可逆的蛋白质翻译后修饰，在细胞核和细胞质中发生，参与调控蛋白稳定性、活性和相互作用。
OGT：O-GlcNAc转移酶，催化O-GlcNAc糖基化的关键酶。
研究证实，应激小鼠海马中PIN的O-GlcNAc糖基化水平显著升高，OGT抑制剂OSMI-1可逆转该变化。经位点突变验证，PIN第88位丝氨酸（S88）是糖基化的核心位点。S88位点糖基化可提升PIN稳定性、减少其泛素化降解，同时增强PIN与NOS的结合、抑制NOS活性。星形胶质细胞OGT敲除或OSMI-1给药，均可逆转应激诱导的分子异常与抑郁样行为。
因此，长期压力会激活 OGT 酶，给 PIN 蛋白加上糖基化修饰标签，让 PIN 更稳定、对 NOS 的抑制作用更强，进而层层向下传递效应，最终损伤突触功能并诱发抑郁。
一张图看懂：慢性压力如何抑制大脑的兴奋性信号？
本研究阐明了星形胶质细胞中OGT-PIN-NOS-stargazin 信号轴在慢性应激诱发抑郁过程中的调控作用，揭示了慢性压力从分子修饰到行为表型的完整链条。
正常状态
OGT活性正常 → PIN适度糖基化，抑制NOS → NO正常产生 → stargazin正常S-亚硝基化 → stargazin结合GluA1 → AMPA受体正常膜转运 → 兴奋性突触传递正常
慢性应激
OGT活性↑ → PIN糖基化↑（S88位点） → PIN稳定性↑、NOS抑制↑ → NO↓ → stargazin S-亚硝基化↓ → stargazin-GluA1结合↓ → AMPA受体膜转运障碍 → 兴奋性突触传递受损 → 抑郁样行为
干预
OGT抑制剂/敲低 → 逆转上述链条 → 行为改善
小编寄语：
研究证实 OGT 抑制剂可有效改善小鼠抑郁样行为与突触损伤，提示 OGT 可作为抗抑郁药物研发的潜在靶点。PIN 蛋白 S88 位点的特异性修饰也为开发精准干预手段提供了候选位点，为非单胺类新型抗抑郁策略的探索提供了扎实的实验依据。
https://doi.org/10.1038/s42003-026-10423-5
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