被“困”住的吉利德，由科伦博泰华丽开路

TROP2 ADC赛道再次迎来“同一靶点，不同命运”的分化大戏。

一边是吉利德与默沙东联手推进的Trodelvy + Keytruda（K药）在一线肺癌III期试验EVOKE-03中止，另一边则是科伦博泰的Sac-TMT（芦康沙妥珠单抗）联合K药在OptiTROP-Lung05中交出几乎“碾压式”的无进展生存期（PFS）成绩单，疾病进展或死亡风险降低约65%。与此同时，第一三共与阿斯利康的Dato-DXd仍在一线肺癌谨慎推进，尚未完全揭晓终局。

图源：吉利德官网

对比更鲜明的在于，吉利德以约210亿美元总价收购Immunomedics，将Trodelvy纳入麾下；Dato-DXd则是继DS-8201后，阿斯利康以60亿美元总包从第一三共引进的ADC；而默沙东仅以4700万美元预付款及14亿美元总价，就从科伦博泰手中买下了Sac-TMT。

如今，估值截然不同的三款产品分别迈入了失败、突破与观望的三种境地，TROP2 ADC赛道也在多靶点、多payload的竞争中，滑向了未知。

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吉利德，困在Trodelvy之中

Trodelvy可以说是一场“高价收购+高期待落空”的典型案例。

2020年，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，成功拿下当时头顶“全球首款TROP2 ADC”光环的Trodelvy，并成为吉利德在肿瘤领域“弯道超车”的关键一跃。

收购初期，Trodelvy确实凭借ASCENT研究中的颠覆性疗效，确立了其在三阴性乳腺癌（TNBC）后线治疗中的地位，并顺利拓展至HR+/HER2-转移性乳腺癌和晚期尿路上皮癌

但对于210亿美元的估值而言，仅靠乳腺癌的盘子显然对不起吉利德的付出，Trodelvy终归要“进军”规模最大的肺癌市场，可Trodelvy在肺癌领域的探索，可谓充满了跌宕。

2023年的II期数据显示，Trodelvy与K药联用一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的结果喜人，PD-L1高表达患者的客观缓解率（ORR）达69%，疾病控制率（DCR）达86%

吉利德自然也雄心勃勃地推进了单药及联合疗法在肺癌领域的III期试验。

可惜，2024年，Trodelvy作为单药挑战多西他赛用于二线非鳞状NSCLC的III期EVOKE-01研究宣告失败，未能达到总生存期（OS）的主要终点；如今，Trodelvy联合K药一线治疗PD-L1高表达转移性NSCLC患者的EVOKE-03研究，因PFS改善未达统计学意义，被建议提前终止研究

此外，Trodelvy在HR+/HER2-乳腺癌一线治疗、 转移性尿路上皮癌后线治疗及转移性胃食管腺癌后线治疗中，都曾遭遇失败。

2025年，Trodelvy全年销售额近14亿美元，同比增长6%，从上市以来的增速来看，Trodelvy要想回本，可谓遥遥无期。

Trodelvy在NSCLC中只剩一项II期临床仍在推进，主要探索Trodelvy与Domvanalimab（抗TIGIT单抗）+Zimberelimab（PD-1单抗）的联用方案。

尽管吉利德反复强调，此次挫败不会影响Trodelvy在TNBC以及高危辅助治疗（ASCENT-05）等其他正在进行的临床研究，且吉利德也在积极寻找下一代ADC接棒产品，比如通过50亿美元收购Tubulis，获得其下一代ADC技术平台及靶向NAPI2B的Tub-040。

但在TROP2 ADC这个赛道上，Trodelvy正在承受分子设计代差所带来的根本劣势。

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中国资产正在打破“高疗效-低估值”的错配

对比来看，Trodelvy采用SN-38（伊立替康活性代谢物）作为payload，DAR约7.6。但SN-38的毒性窗口并不宽。而Sac-TMT与Dato-DXd均采用拓扑异构酶I抑制剂（DXd类或类似结构）。

而在linker选择上，Trodelvy采用的是较为传统且相对不稳定的可水解连接子，科伦博泰的Sac-TMT则采用了稳定性更高、对pH值敏感的可裂解连接子

ASCO上公布的数据显示，Sac-TMT联合K药组的≥3级不良事件虽有55.3%，但有效避开了Trodelvy的腹泻问题和Dato-DXd的整体间质性肺病（ILD）隐患（≥3级仅2.9%），且未出现因毒性导致的治疗终止。

第一三共的Dato-DXd则采用了高度稳定的四肽连接子，搭载大名鼎鼎的DXd毒素，但为了追求安全性，将DAR值降到了极低的4。这种设计虽然大幅降低了全身系统性毒性，但其在肺癌临床中的疗效也受到了莫大的限制：如TROPION-Lung01研究中，mPFS从3.7个月提升至4.4个月，OS的HR仅为0.94。

图源网络

临床设计方面，吉利德的EVOKE-03研究严格限定在PD-L1 TPS≥50%的高表达NSCLC人群，这是一个对K药单药高度敏感的群体，叠加Trodelvy带来的获益空间本就有限。

而科伦博泰的OptiTROP-Lung05研究全面覆盖了PD-L1阳性（包括中低表达和高表达）的患者群体，联合治疗组PFS尚未达到，对照组5.7个月，总的HR达0.35，低表达亚组中HR值低至0.28，高表达亚组中也跑出了惊艳的结果（HR 0.47）

Dato-DXd的肺癌开发策略则包括与PD-1/PD-L1、化疗及其他药物组合，试图从非鳞NSCLC、驱动基因阴性患者等人群中找到最优切口。但Dato-DXd面对的主要是第一三共ADC产品共有的毒性问题，如ILD风险。

目前Sac-TMT的适应症拓展得最广，默沙东正在推进多达17项全球III期研究，覆盖乳腺癌、肺癌、妇科肿瘤及胃肠/泌尿系统肿瘤等。Dato-DXd在肺癌领域还有8项III期临床正在展开，而Trodelvy的适应症探索集中在乳腺癌和尿路上皮癌两大确定性更高的领域。

另一方面，从前文提到三款ADC产品的交易金额也可以看出，过去中国资产遭遇过许多这种“高疗效-低估值”的错配，这也是国内药企目前拓宽BD窗口的核心驱动力。

国产分子用国际顶尖的数据一步步证明了自身研发实力，但在国际定价权与资本支持的溢价上，我们依然处于等待被全面重新锚定的前夜。

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“ADC现在的开发趋势是找新payload、多payload、多靶点组合。”一位资深行业BD人员在谈及ADC未来演进时指出。

此前在bioSeedin柏思荟主办的BIOS大会上，业内高管也在围绕“下一代ADC选择策略”的话题讨论中指出：国内ADC创新已经从单抗平台向双抗/三抗ADC、双毒素ADC、免疫刺激抗体偶联物（ISAC）等多元方向跃迁。

这一趋势在TROP2靶点上也体现得淋漓尽致。

在双靶点ADC方向上，中国药企可谓进度飞快：

康宁杰瑞自研的JSKN016，作为全球首个进入III期临床的HER3×TROP2双靶点ADC，正针对TNBC、NSCLC等13项适应症全速铺开；康方生物的AK146D1将TROP2与Nectin-4这两个已在尿路上皮癌中得到验证的靶点叠加，利用双抗平台期望超越现有的单靶ADC疗效；信达生物的IBI3022则锁定了TROP2×B7-H4，旨在通过B7-H4在妇科肿瘤中的高表达和空间互补性，曲线突围。

图源：智慧芽新药数据库

在载荷机制的创新上，安斯泰来的ASP-2998则代表了ISAC的最新方向，其通过将TROP2抗体同时偶联TOP1抑制剂和STING激动剂，试图在一款分子上实现“直接化疗杀伤+激活固有免疫”的双重打击；康弘生物的KH815则通过其自研的双载荷平台，联合搭载TOP1抑制剂与转录阻断剂（RNA聚合酶II抑制剂），切断肿瘤细胞的耐药通路。

图源：同上

TROP2早已成为ADC领域最拥挤的靶点之一，而随着化疗、免疫治疗、靶向药和ADC不断交叉组合，一款ADC药物真正要面对的是“应该用在谁身上、排在哪一线、能不能延长OS、毒性是否值得”这样更切实具体的问题。

这也是为什么当前的投资人和MNC面对层出不穷的新分子设计时，也在采用一种更加审慎、务实的评估框架，优先关注能解决明确临床痛点（如ADC耐药后进展、实体瘤异质性）并具备扎实临床获益证据（PFS/ORR提升、安全性可控）的项目。

科伦博泰能够脱颖而出，正是在这两点上做到了吉利德达不到的程度。康宁杰瑞、康方等企业则在接棒科伦博泰，将TROP2 ADC引入新一程竞争。